氟比洛芬酯復合右美托咪定對腹腔鏡膽囊切除術老年病人七氟醚阻滯腎上腺素能反應最低肺泡有效濃度的影響

張鵬，陳俊，張繁，王紹林

作者單位：蕪湖市第二人民醫院麻醉科，安徽 蕪湖241000

隨著快速康復外科的理念逐步進入麻醉學科［1］，基于此理念之下，右美托咪定由于其鎮痛、鎮靜、抗焦慮的藥理作用，又同時能有效抑制病人術中和術后的應激反應及免疫抑制反應［2］，故而開始逐步取代傳統術前用藥，廣泛應用于各類手術的術前準備。同時多模式鎮痛的應用，讓非甾體類消炎鎮痛藥在超前鎮痛中的地位日益凸顯，氟比洛芬酯的獨特藥理學優勢使其更適用于超前鎮痛，且可減輕術后炎性反應［3］。七氟醚是經典的全麻維持用藥，其誘導迅速，蘇醒迅速，氣道刺激小，可控性強，是目前主流的吸入麻醉用藥。本研究旨在觀察術前右美托咪定復合氟比洛芬酯的使用對老年病人腹腔鏡手術中七氟醚抑制手術病人切皮誘發腎上腺素能反應的呼氣末最低肺泡有效濃度（MACBAR）的影響，從而評價前兩者復合使用與七氟醚的量效關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月至2019年2月蕪湖市第二人民醫院行腹腔鏡膽囊切除手術老年病人44例，年齡范圍為65～75歲，性別不限，美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，心功能分級Ⅰ～Ⅱ級。排除嚴重心、肺、肝、腎等重要系統疾患，無相關藥物過敏史。無竇緩及各類傳導阻滯病史。采用隨機數字表法分為觀察組23例和對照組21例。病人及家屬同意并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 麻醉方法 病人禁食禁飲6 h，均不使用術前用藥，入室后，面罩吸氧，開放靜脈，輸注平衡液5 mL/kg。常規檢測無創血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SPO2）、心電圖（ECG）、腦電雙頻譜指數（BIS）。記錄入室平均動脈壓（MAP）及心率（HR）。觀察組在誘導前15 min 開始輸注右美托咪定（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248，批號180608BP）0.5 μg/kg（10 min 輸完），然后以 0.2μg·kg-1·h-1維持，對照組以等量生理鹽水輸注。輸注過程中如出現血壓（BP）波動超過基礎值20%，或HR 低于55 次/分鐘，排除此例病例。兩組全麻誘導：舒芬太尼（宜昌人福藥業有限公司，國藥準字H20054171，批號1180410）0.3 μg/kg、丙泊酚（西安力邦制藥有限公司，國藥準字H19990282，批號21803271）1.5～2 mg/kg、羅庫溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20093186，批號3E298F）0.6 mg/kg。視頻喉鏡下插入氣管導管，機控呼吸，潮氣量均設定為8 mL/kg、呼吸頻率10～12 次/分鐘，吸呼比1∶2。觀察組在插管完成后給予氟比洛芬酯（北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20041508，批號3E188K）50 mg 靜脈注射，對照組以等量生理鹽水推注，待七氟烷醚穩定于預設值15 min后方可切皮手術。

1.3 觀察指標 七氟醚MACBAR的測定：取氣腹前1、3 min 測定的 HR、MAP 均值為氣腹前值，氣腹壓力穩定于10～12 mmHg 后 1、3 min 所測HR、MAP 均值為氣腹后值。兩組病人的起始七氟醚吸入濃度均為2%，若氣腹刺激造成病人HR、MAP 變化值升高大于或等于氣腹前值的20%，則為陽性反應，則增加下一例病人的七氟醚濃度0.5%；反之若HR、MAP 升高小于基礎值20%，則為陰性反應，則將下一例病人的七氟醚濃度下調0.5%。將每次反應由陽性轉為陰性的中點定義為一個交叉點，當出現第3個交叉點，將其的陰性濃度設為新的起始濃度（平衡點），以0.2%為每例增減的濃度新標準，直至再出現新的4 個交叉點，該組研究結束。記錄每例病人的呼氣末七氟醚濃度值，取平衡點后4 對陽性陰性的中點求算術平均數，即為MACBAR值，同時計算其對應的95%置信區間。試驗過程中，若病人HR＜55 次/分鐘，MAP＜60 mmHg，需阿托品或麻黃堿等心血管藥物處理的病人，則退出本研究。

1.4 統計學方法 應用SPSS l7.0 軟件進行統計分析，計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用單因素方差分析，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組病人性別、年齡、體質量、身高、ASA分級均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。對照組氣腹后MAP、HR比氣腹前均明顯升高，組內比較差異有統計學意義（P＜0.01），觀察組則沒有相應變化。見表 2。觀察組七氟醚 MACBAR為 1.85%（95%CI：1.45%～2.25%），對照組七氟醚 MACBAR為 2.35%（95%CI：2.19%～2.51%），兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。兩組病人七氟醚MACBAR的變化趨勢見圖1及圖2。

表1 行腹腔鏡膽囊切除手術44例兩組一般情況比較/

表1 行腹腔鏡膽囊切除手術44例兩組一般情況比較/

注：ASA為美國麻醉醫師協會

組別對照組觀察組t（χ2）值P 值ASA分級/例例數21 23年齡/歲71±3 70±3 0.949 0.348ⅡⅠ9 8 12 15性別/例男/女9 12 11 12（0.364）0.546體質量/kg 66±9 64±8 0.506 0.615身高/cm 160±8 163±8 1.340 0.187（2.273）0.132

表2 行腹腔鏡膽囊切除手術44例兩組各時點心率（HR）及平均動脈壓（MAP）的比較/

表2 行腹腔鏡膽囊切除手術44例兩組各時點心率（HR）及平均動脈壓（MAP）的比較/

注：與入室時比較，aP＜0.01，與氣腹前比較，bP＜0.01

組別對照組觀察組F值P值HR/（次/分鐘）例數21 23 MAP/mmHg氣腹前72±5a 71±8a氣腹前73±7a 75±9a入室78±10 79±10 5.787 0.005氣腹后76±6 75±6 3.176 0.049入室83±10b 86±9 11.918 0.000氣腹后82±7b 79±7a 9.324 0.000

表3 行腹腔鏡膽囊切除手術44例兩組MACBAR及其95%可信區間比較

圖1 觀察組七氟醚MACBAR的變化趨勢

圖2 對照組七氟醚MACBAR的變化趨勢

3 討論

MACBAR的概念相較傳統的MAC 概念，將抑制切皮刺激替換為為抑制病人血流動力學變化和腎上腺素能反應的MAC值，也就是抑制自主神經反應的最低肺泡有效濃度。考慮有諸多因素可能對于機體腎上腺素能產生影響，本實驗排除入選病人相關疾病及用藥史，誘導采用短效藥物，誘導至氣腹充氣均有15 min以上的時間間隔，這樣可以保證這些藥物在體內能夠充分的代謝而七氟烷可以達到穩態［4］。老年病人是本研究的設定研究人群，研究表明年齡對吸入藥物的MACBAR有顯著的影響［5］，在40～80 歲，年齡每增加 10 歲，MAC 值降低5.5%。故本研究限定老年病人的年齡是65～75 歲，以減少更大的年齡差距對研究結果產生的干擾。研究表明［6-7］腹腔鏡手術中氣腹的刺激強于切皮的刺激，本文是在腹腔鏡手術背景下七氟醚MACBAR的研究，故將快速充氣階段氣腹的強烈刺激作為激發腎上腺素能反應的條件，能夠更充分體現腹腔鏡手術中交感腎上腺素能反應最大程度的變化情況。大多數相關研究［8-9］中目標七氟醚呼吸末濃度起始一般選擇3%（1.5MAC），考慮本研究的研究對象為老年病人，且觀察組氣腹前聯合使用氟比洛芬酯及右美托咪定，根據預實驗結果對照組和觀察組分別以2.5%和2%為起始七氟醚目標呼吸末濃度。本研究中判斷交感腎上腺素能反應的指標仍然選擇的是傳統的血壓及心率，雖然研究中監測了BIS，但考慮BIS反應的是大腦皮層的鎮靜情況，并不能反映皮質下結構包括脊髓的活性，而由傷害刺激產生的腎上腺素能反應主要是通過脊髓傳達，所以BIS 值的變化與此類反應之間無明顯相關性，故而未以BIS 值來判斷腎上腺素能反應。

右美托咪定由于其鎮痛、鎮靜、抗交感的藥理作用，開始逐步取代傳統苯二氮卓類鎮靜劑及阿片類鎮痛劑作為術前用藥的地位，同時在病人術后康復質量的提高方面也表現出其獨特的優勢［10-11］，開始在臨床工作中日益廣泛應用。有臨床研究表明，在老年病人的手術中使用右美托咪定不僅可以提供術后良好的鎮靜鎮痛，還可以明顯降低術后應激激素的水平，提高病人術后恢復質量評分［12-13］，同時由于右美托咪定的神經保護作用，減輕老年病人術后認知功能損害。研究證實［14-15］，右美托咪定可以降低七氟醚抑制氣腹刺激的MACBAR，且呈劑量依賴性。阿片類鎮痛藥對吸入性麻醉藥MACBAR的影響，一直是臨床研究熱點［16-17］，但隨著非甾體類抗炎鎮痛藥在多模式鎮痛中扮演越來越重要的角色，此方面的研究也逐漸增加。氟比洛芬酯作為COX-2 抑制劑，其經過酯微球包裹，具有靶向性，可以聚集在炎癥部位和手術切口，同時藥物易于跨越細胞膜，促進藥物的吸收，縮短起效時間，有顯著的速效鎮痛效應。同時研究表明非甾體類抗炎鎮痛藥可以降低七氟醚MACBAR，氟比洛芬酯可以降低七氟醚MACBAR28%，強于帕瑞昔布鈉的18%。

在快速康復外科理念的不斷推進下，右美托咪定與氟比洛芬酯兩者在臨床麻醉中已開始廣泛聯合應用，我們迫切需要了解二者與七氟醚藥效學的關系，考慮到七氟醚對于老年病人麻醉蘇醒質量及術后認知功能的影響［18］，這一研究對于老年病人更為重要。目前，對于相關麻醉藥物對七氟醚MACBAR的研究［19-20］，由于研究方法、研究對象及藥物配伍差異等較大，結論也有一定差異，減少七氟醚MACBAR10%～40%均有報道。本研究顯示，65～75 歲老年病人腹腔鏡手術，右美托咪定聯合氟比洛芬酯使用的情況下，七氟醚MACBAR為1.85%（95%CI：1.45%～2.25%），可減少七氟醚MACBAR21.3%。