不同挽救化療方案治療初始誘導失敗急性髓性白血病療效及安全性比較

羅廣立

作者單位：漯河醫學高等專科學校第一附屬醫院（漯河市中心醫院）血液科，河南 漯河462000

大量臨床報道顯示，標準蒽環類+阿糖胞苷聯合誘導化療方案治療急性髓性白血病（AML）病人完全緩解率（CR）可達70%～75%，而隨訪5年生存率接近30%［1］；但仍有25%～30%病人出現化療耐藥現象，而CR 后復發比例超過30%，已成為臨床治療重點和難點之一［2］。目前醫學界對于初始誘導失敗AML 病人采用何種方案進行挽救治療仍無統一標準，其中以氟達拉濱+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子（FLAG）和阿柔比星+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子（CAG）方案應用較為廣泛，病人CR 比例約40%～50［3］；而米托蒽醌+環磷酰胺+阿糖胞苷（MAC）方案則是一種新型初始誘導失敗后挽救化療方案，并被證實可有效控制病情進展，提高治療后CR比例［4］，但其與FLAG和CAG方案相比是否在療效和安全性方面更具優勢尚缺乏明確定論。本研究以180例初始誘導失敗AML 病人為研究對象，分別采用FLAG、CAG及MAC方案進行挽救化療，探討不同挽救化療方案對初始誘導失敗AML 病人近期療效、生存率及不良反應的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年7月至2016年7月漯河市中心醫院收治的初始誘導失敗AML 病人180例，根據治療方案不同分為FLAG組、CAG組及MAC組，每組各 60 例；FLAG 組中男性 41 例，女性 19 例，年齡（46.19±6.70）歲，年齡范圍為20～75 歲，依據FAB 分型劃分，M1 型 5 例，M2 型 15 例，M4 型 9 例，M5型29例，M6型2例，依據ECOG評分劃分，0～1分47例，2分10例，3分3例；CAG組中男性43例，女性17 例，年齡（46.23±6.61）歲，年齡范圍為20～73 歲，依據 FAB 分型劃分，M1 型 6 例，M2 型 17 例，M4 型 9例，M5型26例，M6型2例，依據ECOG評分劃分，0～1分45例，2分11例，3分4例；MAC組中男性44例，女性16 例，年齡（45.90±6.44）歲，年齡范圍為21～73歲，依據 FAB 分型劃分，M1 型 9 例，M2 型 14 例，M4型 7 例，M5 型 29 例，M6 型 1 例，依據 ECOG 評分劃分，0～1 分 51 例，2 分 7 例，3 分 2 例。三組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.1.1 納入標準 ①符合《急性髓系白血病治療的專家共識》［5］診斷標準；②預計生存時間＞3個月；③年齡范圍為18～75歲；④初始誘導失敗；⑤病人及近親屬簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.1.2 排除標準 ①嚴重全身感染；②合并其他系統惡性腫瘤；③內臟及消化道活動性出血；④代謝性疾病；⑤其他血液系統疾病；⑥重要臟器功能不全；⑦妊娠哺乳期女性。

1.2 治療方法 FLAG 組采用FLAG 方案進行挽救化療，即氟達拉濱（30 mg·m-2·d-1，d1～3）+阿糖胞苷（1～2 g·m-2·d-1，d1～5）+重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（5 μg·kg-1·d-1，d0～5），其中阿糖胞苷給藥需在氟達拉濱用藥完畢4 h 以后；CAG 組采用CAG方案進行挽救化療，即阿柔比星（20 mg/d，d1～4）+阿糖胞苷（15 mg/m2，2次/天，d1～14）+重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（5 μg·kg-1·d-1，d1～14）；MAC組病人則采用MAC方案進行挽救化療，即米托蒽醌（8～10 mg·m-2·d-1，d1～3）+阿糖胞苷（100 mg·m-2·d-1，d1～7）+環磷酰胺（400 mg·m-2·d-1，d 2、5）。其中氟達拉濱為浙江海正藥業股份有限公司生產，國藥準字H20054378，規格50 mg；阿糖胞苷為亞寶藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H20083649，規格100 mg；重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子為上海海濟醫藥生物工程有限公司生產，國藥準字S20003015，規格150μg；阿柔比星為深圳萬樂藥業有限公司生產，國藥準字H10910093，規格10 mg；米托蒽醌為江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H32020964，規格5 mg；環磷酰胺為浙江海正藥業股份有限公司生產，國藥準字H20093393，規格500 mg。

1.3 觀察指標 ①記錄三組無進展生存時間（DFS）和總生存時間（OS），計算中位值；其中DFS指化療開始至隨訪結束未見疾病復發或死亡［6］；②參照世界衛生組織常見不良反應事件評價標準4.0（CTCAE4.0）標準進行不良反應評價［6］，分為I～IV度，具體類型包括肝損傷、腎損傷、腹瀉、惡心嘔吐及感染。

1.4 療效判定標準［6］①CR：骨髓原始細胞＜0.05，外周血ANC≥1.0×109/L，PLT 計數≥100×109/L，且無髓外浸潤；②部分緩解率（PR）：骨髓原始細胞處于0.05～0.25范圍，外周血指標與CR標準一致；總緩解率（OR）＝CR+PR。

1.5 統計學方法 數據分析采用SPSS 20.0 軟件；其中計量資料比較采用方差分析，以表示；計數資料比較采用χ2檢驗或確切概率法，以百分比（%）表示，生存期比較采用Kaplan-Meier 法和Logrank法；檢驗水準為α＝0.05。

2 結果

2.1 三組CR、PR 及 OR 比較 三組 PR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；MAC 組 CR 顯著高于FLAG 組、CAG 組（P＜0.05）；MAC 組 OR 顯著高于FLAG組（P＜0.05）。見表1。

表1 初始誘導失敗急性髓性白血病180例挽救化療方案完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）及總緩解率（OR）比較/例（%）

2.2 三 組 DFS 及 OS 比 較 FLAG 組 、CAG 組 及MAC組中位DFS時間分別為7.6（0.5～24.7）個月，9.1（0.3～48.7）個月，10.0（0.6～50.4）個月；FLAG組、CAG組及 MAC 組中位 OS 分別為 14.3（1.2～22.8）個月，12.8（1.4～21.3）個月，33.7（1.9～48.6）個月；三組中位DFS 時間比較差異無統計學意義（χ2＝0.84，P＝0.49）；MAC 組中位 OS 顯著長于 FLAG 組、CAG 組（χ2＝7.02，P＝0.00）。

2.3 三組不良反應發生率比較 三組肝損傷、腎損傷、腹瀉及惡心嘔吐發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；CAG組和MAC組Ⅰ～Ⅱ度感染發生率均顯著高于FLAG 組（P＜0.05）；三組Ⅲ～Ⅳ度感染發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

3 討論

初始誘導化療失敗AML病人遠期預后較差，生存時間明顯縮短［7］；如何有效提高這部分病人臨床療效及遠期生存率越來越受到人們的關注；已有研究顯示，及時有效挽救性化療可使得部分病人病情再次緩解，并進而獲得實施造血干細胞移植機會。國外相關診療指南認為［8］，初始誘導失敗AML病人挽救化療方案應盡量采用新型化療藥物，以降低較差耐藥性；同時方案中應盡量包含大劑量阿糖胞苷。但對于采用何種方案可使初始誘導失敗AML病人獲得更佳挽救治療受益并無統一標準。

FLAG 方案中所包括氟達拉濱能夠增加腫瘤細胞中阿糖胞苷活性代謝產物量，提高抗腫瘤細胞毒作用，進而更有效促進病情緩解［9］；國外學者研究證實［10］，FLAG方案用于復發難治性AML病人CR率可達42.7%～51.6%，而化療相關死亡率不足3%；且老年病人應用具有良好耐受性，因化療不良反應導致中斷治療病例極少；本次研究結果中，FLAG組病人CR 率為31.67%，OR 率則為41.67%，與既往研究結果基本一致［11］。CAG 方案所含阿柔比星是一類細胞周期性抗腫瘤藥物，其可進入腫瘤細胞內與DNA嵌合，干擾正常轉錄翻譯環節而達到良好腫瘤抑殺效應［12］。大量臨床報道顯示［13］，CAG方案用于復發難治性AML 治療后CR 率可達45.2%～50.9%，OR 率則均≥60%。與其他挽救化療方案相比，CAG 方案應用后嚴重藥物毒副作用小、化療耐受性良好，是目前公認老年AML病人挽救化療推薦方案之一［14］。

MAC方案是基于MA方案所制定的一種新型挽救化療方案，通過增加烷化劑類抗腫瘤藥物環磷酰胺，有效影響干擾腫瘤細胞增殖周期，阻斷DNA 合成緩解，繼而達到廣譜腫瘤細胞作用［15］。既往臨床研究證實，環磷酰胺可針對性抑殺淋巴細胞白血病腫瘤細胞，故以往常規用于淋巴細胞白血病病人化療［16］。MAC 方案對于年齡60 歲以上初始誘導失敗AML 病人挽救化療后CR 率＞50%，而OR 率亦可達55.4%～62.7%，且病人治療耐受性良好［17］。

本研究結果中，MAC 組病人CR 率顯著高于FLAG組、CAG組（P＜0.05）；MAC組病人OR率顯著高于FLAG 組（P＜0.05）；MAC 組病人中位OS 時間顯著長于FLAG 組、CAG 組（P＜0.05），證實MAC 方案用于初始誘導失敗AML 病人有助于提高總體病情緩解效果，延長生存時間方面；而這一優勢可能與環磷酰胺以往用于AML化療較少，對于腫瘤細胞敏感性更高密切相關。

表2 初始誘導失敗急性髓性白血病180例挽救化療方案不良反應發生率比較/例（%）

本研究結果中，三組病人肝功能損傷、腎功能損傷、腹瀉及惡心嘔吐發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；CAG 組、MAC 組病人Ⅰ～Ⅱ度感染發生率均顯著高于FLAG 組（P＜0.05）；但三組病人Ⅲ～Ⅳ度感染發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），說明MAC 方案治療初始誘導失敗AML 較FLAG 和CAG 方案并未加重藥物不良反應程度，僅部分提高輕度感染發生風險；其中CAG組病人感染率較FLAG 組和MAC 組增加，且較以往文獻報道更低［18］；筆者認為病人間個體耐受度和老年人群比例差異可能是造成這一現象重要原因；同時入選病人中均無因感染致死病例，說明大部分病人行積極抗感染治療后均能使病情得到有效控制；此外全部病人治療過程中均發生IV度骨髓抑制，給予紅細胞和血小板輸注后得到緩解，未因此中斷治療。

綜上所述，MAC方案用于初始誘導失敗AML病人治療可有效延緩病情進展，提高遠期生存率，且未導致嚴重不良反應出現，價值優于FLAG 和CAG方案。但需要注意到研究納入樣本量較少、屬于單中心回顧性研究，所得結論價值還有待更大規模臨床研究證實。