硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松周方案與傳統方案治療初診多發性骨髓瘤療效及安全性評估

楊福冬，青勝蘭，徐鋒，周婕

作者單位：德陽市人民醫院血液科，四川 德陽618000

多發性骨髓瘤（MM）為漿細胞惡性增殖性腫瘤，至今仍無法治愈，其發病率在惡性血液病中位居第二，主要發病年齡在50～70 歲之間，隨著我國人口老齡化，發病率逐年上升［1］。MM 傳統化療有效率低，基本不能達到完全緩解，中位生存期短，自蛋白酶體抑制劑硼替佐米用于該病治療，MM 治療有效率明顯提高，中位生存時間由傳統化療2～3年提升至5～6年，甚至部分完全緩解病人生存期可達10年以上，明顯改善了病人生存時間和生存質量，已構成MM 現代標準治療中重要的一部分，含硼替佐米的治療方案已被推薦為治療新發和復發骨髓瘤的標準方案［2-4］。硼替佐米在多發性骨髓瘤治療中療效確切，主要的不良反應為神經毒性，傳統給藥方式為靜脈注射，但靜脈注射還是皮下注射更好，一直備受爭議。有研究表明，靜脈注射方式給藥在治療方面可能取得更快、更深度的治療反應［5］，但多項研究表明，硼替佐米皮下注射與靜脈注射相比，能明顯降低神經毒性，且不降低療效［6-8］。硼替佐米傳統給藥時間為每周2次，能取得滿意療效，但部分病人常因發生≥3 級藥物毒性而不得不減低劑量或被迫停止該藥治療，從而達不到治療效果，甚至遺留長期的神經功能障礙。由于其療效肯定，且國產硼替佐米近期已經上市，在國家政策強力支持下，給大量的多發性骨髓瘤病人帶來了福音，基本所有病人均能接受該新藥的治療，改善病人生存質量及預后。但如何減輕硼替佐米的毒副反應且又能不降低其療效，已成為亟待解決的問題。為能在以后臨床中更好地應用硼替佐米，降低其毒副反應，我們研究對比了硼替佐米每周1 次與每周2 次皮下注射聯合環磷酰胺+地塞米松治療多發性骨髓瘤的療效及藥物不良反應，為臨床工作中更好地應用硼替佐米提供了臨床證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 分析2015年1月至2018年6月在德陽市人民醫院新診斷的多發性骨髓瘤病人60例，其中男35例，女25例，年齡（57.48±8.79）歲，年齡范圍為40～75歲，臨床診斷標準依據國際骨髓瘤工作組（IMWG）的診斷標準［9］，臨床分型IgG 型 34 例，IgA15例，輕鏈型9例，IgD型2例。采用國際分期系統（ISS）進行分期，其中Ⅰ期9 例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期33 例。60 例病人采用隨機數字表法分為治療組28例，采用硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松（BCD）周方案化療，對照組32例，采用BCD傳統方案化療，兩組病人一般資料差異無統計學意義，具有可比性。病人或其近親屬對研究方案充分了解并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 治療方法 治療組給予BCD 周方案，具體為：硼替佐米 1.3 mg/m2皮下注射 d1、d8、d15、d22，環磷酰胺 300 mg/m2靜脈滴注 d1、d8、d15、d22，地塞米松 20 mg 靜脈滴注 d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，每28天為一周期。對照組給予BCD傳統方案，具體為硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射d1、d4、d8、d11，環磷酰胺300 mg/m2靜脈滴注d1、d8、d15、d22，地塞米松20 mg靜脈滴注d1、d2、d4、d5、d8、d9、d11、d12，每21 天為一周期。治療前所有病人均準備接受≥4個療程的化療，治療期間當發生無法接受的毒性反應及疾病進展時，研究終止。

1.3 療效觀察及安全性評價

1.3.1 療效評價 化療期間，每2個療程評估療效，療效評價標準按照國際骨髓瘤工作組（IMWG）標準，主要分為完全緩解（CR），非常好的部分緩解（VGPR），部分緩解（PR），微小緩解（MR），無變化（NR），疾病進展（PD），總體反應（OR）＝CR+VGPR+PR，主要觀察點為第2 療程和第4 療程CR、VGPR、PR及OR。

1.3.2 安全性評價 參考美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCICTCAE）［10］，評估病人治療不良反應，根據嚴重程度分為0～Ⅳ級。評估指標主要包括周圍神經毒性、血液學毒性、消化道癥狀、感染和乏力。

1.4 統計學方法 采用SPSS24.0 軟件進行統計學分析，計量資料以采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床特征比較 兩組年齡、性別、骨髓瘤分型、ISS 分期均差異無統計學意義，具有可比性。見表1。

表1 初診多發性骨髓瘤病人60例治療組與對照組病人臨床特征

2.2 兩組療效比較 第2 療程結束，治療組CR+VGPR 為 6 例（21.4%），對照組 CR+VGPR 為 15 例（46.8%），兩組療效比較，差異有統計學意義（P＝0.039）；治療組OR為19例（67.9%），對照組OR為23例（71.8%），兩組OR 比較，差異無統計學意義（P＝0.735）。見表2。

表2 初診多發性骨髓瘤病人60例治療組與對照組第2療程結束療效比較/例（%）

第 4 療程結束，兩組 CR+VGPR 及 OR 比較，差異無統計學意義（P＝0.830）。見表3。

表3 初診多發性骨髓瘤病人60例治療組與對照組第4療程結束療效比較/例（%）

2.3 不良反應 不良反應主要包括血液學毒性、周圍神經損傷、消化道癥狀、感染以及乏力，治療組與對照組≥3 級血液學毒性［3（10.7%）例比15（46.9%）例，χ2＝9.298，P＝0.002］、周圍神經毒性［4（14.3%）例比 14（43.8%）例，χ2＝6.173，P＝0.013］、感染［5（17.9%）例比14（43.8%）例，χ2＝4.627，P＝0.031］比較，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組消化道癥狀及乏力比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

多發性骨髓瘤迄今為止仍為不可治愈的血液系統腫瘤，傳統化療療效差。隨著不同作用機制的新藥應用于臨床，如蛋白酶體抑制劑、CD38單抗、組蛋白去乙酰化酶抑制劑及免疫調節劑等，多發性骨髓瘤治療反應率、無進展生存期、總生存期以及生存質量得到明顯提升［11-13］。硼替佐米為第一個蛋白酶體抑制劑，在初診MM病人中應用最為廣泛，常與地塞米松及其他化療藥物組成聯合化療方案，且三藥聯合有效率高于兩藥聯合。由硼替佐米、環磷酰胺及地塞米松組成的BCD 方案已被多項研究證實治療反應率高［14-15］，總體反應率可達（80%～90%），我們的研究總體反應率治療組為89.3%，對照組為87.5%，與其研究結果相似。

硼替佐米主要作用機制為可逆地抑制蛋白酶體26S亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，減少細胞核因子抑制因子（inhibitor-kB，IkB）降解，抑制細胞信號傳導通路中細胞核因子（nuclear factor，NF-KB）活性，從而抑制腫瘤增殖相關基因表達；同時還可降低骨髓瘤細胞生長因子、血管內皮生長因子及黏附分子表達，誘導腫瘤細胞凋亡；此外，還可通過阻止DNA 修復來增強腫瘤細胞對激素和細胞毒藥物敏感性，降低腫瘤細胞耐藥性［16］。硼替佐米作用后的單核細胞恢復蛋白酶體26S亞單位的胰蛋白酶活性需要72 h，基于此理論，傳統的給藥時間為每周2次給藥，但對于神經細胞來說，蛋白酶體活性恢復需要時間更長，由于蛋白酶體活性不能及時恢復，神經元內的生長因子轉錄被阻止，導致感覺神經元營養供應缺失，進而導致周圍神經病變［17］，因此，延長硼替佐米的給藥時間可能降低其周圍神經毒性不良反應。

基于上述理論，一些研究發現［18-20］，將硼替佐米給藥時間由每周兩次延長至每周1次給藥可能降低神經毒性，而不降低療效。但文獻療效評估基本在4 個療程后評估，而對早期療效、血液學毒性、感染率發生方面報道相對較少，所以需更多的研究數據來證實延長時間給藥的可行性。我們研究了BCD方案中硼替佐米每周1次皮下給藥和每周兩次皮下給藥的毒性及有效性，研究數據顯示，在第2療程結束，治療組和對照組治療總體反應率相近（67.9%比71.8%），但治療組≥VGPR療效21.4%，對照組≥VGPR療效46.8%，表明對照組能更早期達到更深程度的治療反應；第4療程結束后，兩組總體反應率（ORR）仍基本相同，但治療組與對照組≥VGPR反應率基本相似，表明經過4個療程治療，每周1次給藥與每周2 次給藥均能達到比較好的深程度緩解，療效無明顯差異，不影響后期考慮行干細胞移植的時機。在不良反應方面，兩組均表現出血液學毒性、周圍神經毒性、消化道毒性、乏力以及感染，但治療組周圍神經毒性、血液學毒性及感染發生率明顯低于對照組，且治療組未發生3級及以上神經毒性，而對照組發生2 例，血液學毒性方面對照組更容易發生3 級以上白細胞、血小板減少及貧血。綜上所述，硼替佐米聯合環磷酰胺及地塞米松治療多發性骨髓瘤反應率高，選擇每周1次給藥具有更低的神經毒性、血液學毒性及感染發生率，安全性及耐受性更好，且不降低療效，但每周2 次給藥可能更早期達到更深程度的治療反應，也許更適合腫瘤負荷高且預計耐受性好的病人。

表4 初診多發性骨髓瘤病人60例不良反應比較/例（%）