慢性阻塞性肺疾病患者小氣道嗜酸性粒細胞炎癥和小氣道病變的關系以及吸煙對其的影響

劉繼兵 張小清 鄧超 陳艷 李孝軍 王一蘭 肖艷

（中江縣人民醫院 四川 中江 618000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，以下簡稱慢阻肺）是以持續存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以防治的慢性疾病。慢阻肺患者氣流受限呈進行性進展、不可逆的特點。小氣道在各種理化因素及炎癥反復刺激下，炎癥細胞和結構細胞之間的相互作用，釋放各種介質和細胞因子作用于氣道結構細胞（上皮細胞、平滑肌細胞、基質細胞），是導致氣道氣流受限的病理基礎[1]。傳統研究認為，巨噬細胞、中性粒細胞、CD8+T 細胞、上皮細胞是參與慢阻肺氣道炎癥的主要細胞[2]。有研究發現嗜酸性粒細胞在COPD 中的炎性調節也起到了重要作用[3]。在臨床實踐中，及時評估和有效檢測小氣道病變對慢阻肺早期診斷和高效防治具有重要意義。近年來，新型氣道嗜酸性粒細胞炎癥評估方法呼出氣一氧化氮檢測備受關注。Olin 等[4]發現，呼出氣一氧化氮與氣道炎性反應顯著相關，并且把呼氣流速控制在200ml/s（CaNO）可反映小氣道炎性反應。呼出氣一氧化氮主要是由氣道上皮細胞和炎性細胞產生，慢阻肺患者呼出氣一氧化氮值增高雖提示氣道炎性反應，但對于是否與小氣道炎性反應相關知之甚少，且其與小氣道功能的關系仍未明確。并且，吸煙史、年齡、過敏史等均可能影響FENO 檢測，但其具體關系還不明確。

肺功能檢測中最大中期呼氣流量（MMEF）和脈沖震蕩肺功能（IOS）檢測能夠測定不同部位的氣道阻力，且具有無創、方便、可重復性較好等優點，呼氣流量的改變是目前小氣道功能檢測中最常用而簡單的方法[5]，為慢阻肺小氣道功能異常的早期診斷和治療提供依據。本研究旨在探討CaNO 聯合MMEF 和IOS 檢測哮喘患者小氣道功能障礙的價值，以及探究吸煙對小氣道病變及小氣道嗜酸性粒細胞的影響。

1.一般資料

1.1 研究對象

納入標準：（1）就診我院呼吸科門診及電話隨訪患者，行肺功能檢查符合GOLD2018 指南慢阻肺診斷標準（對于FEV1/FVC 介于60%～80%患者隔天再次行肺功能檢測，符合標準則納入）；（2）2 月內無急性加重病史、無使用支氣管舒張劑、激素病史。2 月內無抗過敏藥物服用史；（3）測試前1h 無劇烈運動，測試前3h 未進食富氮和富精氨酸食物；（4）除外合并哮喘、間質性肺疾病、肺部腫瘤、肺膿腫等肺部疾病的患者。

1.2 主要儀器

肺功能檢測儀（型號：MasterScreen），呼出氣一氧化氮檢測儀（型號：Sunvou-P100）。

1.3 主要檢測指標

CaNO 檢測：應用FeNO 臺式測定儀測定CaNO 值，測定程序符合歐洲呼吸學會／美國胸科協會推薦的CaNO 測量標準，流速設定為200ml/s，以2 次測定值（相差＜10%）的平均值為最終CaNO 測定值。

肺功能檢測：應用肺量計型肺功能儀在CaNO 測定30min 后進行肺功能測定，重復測定3 次，以兩次描圖接近為滿意，選取其中1次最大值計值，主要記錄FEV1 占用力肺活量（FVC）的百分比（FEV1/FVC）、FEV1 占預計值的百分比（FEV1%）、MMEF。IOS 檢測：患者呼吸平穩后開始記錄至少3 個穩定的呼吸周期，記錄時間為60s，主要記錄共振頻率在5Hz 時的氣道阻抗（R5）、頻率在20Hz 時的氣道阻抗（R20）、頻率在5Hz 與20Hz 時的氣道阻抗差值（R5-R20）。

1.4 統計學方法

應用SPSS19.0 統計學軟件。呈正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以頻數（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。分析相關性時先對樣本數據進行方差齊性檢驗，方差齊時使用Pearson 相關，方差不齊使用Sperman 相關，以α=0.05 為檢驗水準，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2.結果

2.1 一般資料

研究共收集病例數389 例，吸煙患者218 例，非吸煙患者 171 例。

2.2 吸煙組數據分析

共收集吸煙患者數據218 例，其中男性209 例，女性9 例。平均年齡（54.44±13.14）歲。慢阻肺患者90 例，男性84 例，女性6 例，平均年齡（62.17±12.12）歲。非慢阻肺病例128 例，男性125 例，女性3 例，平均年齡（49.12±10.93）歲。

慢阻肺患者中CaNO 平均值（20.25±5.65），非慢阻肺病例CaNO 平均值（4.53±2.65），兩組數據比較差異有統計學意義（P＜0.05）。CaNO 值與FEV1%值相關性分析發現，兩者呈明顯負相關關系（r=-0.669，P＜0.05）。見圖1。

圖1 吸煙組CaNO 值與FEV1%值相關性

MMEF、R5-R20 在慢阻肺中均值分別為（1.47±1.09）、（2.02±0.99），相關性分析發現，慢阻肺患者的CaNO 與MMEF均呈正相關（r=0.625，P＜0.05），見圖2；與R5-R20 有呈負相關（r=-0.610，P＜0.05），見圖3；MMEF 與R5-R20 呈負相關（r=-0.755，P＜0.05），見圖4。

圖2 吸煙組CaNO 與MMEF 的相關性

圖3 吸煙組CaNO 與R5-R20 的相關性

圖4 吸煙組R5-R20 與MMEF 的相關性

2.3 非吸煙組數據分析

共收集非吸煙患者數據171例，其中男性68例，女性103例。平均年齡（58.44±10.14）歲。慢阻肺患者38例，男性36 例，女性2 例，平均年齡（65.06±13.08）歲。非慢阻肺133例，男性30例，女性101例，平均年齡（45.53±16.35）歲。慢阻肺病例中CaNO 值與FEV1%值相關性分析發現，兩者呈負相關關系，（r=-0.726，P＜0.05），見圖5。

圖5 非吸煙組CaNO 與FEV1%的相關性

慢阻肺患者中CaNO 平均值（20.55±6.70），非慢阻肺病例CaNO 平均值（4.25±3.65），兩組數據比較差異有統計學意義（P＜0.05）。MMEF，R5-R20 在慢阻肺患者中均值分別為（2.25±0.72）、（1.26±0.56）。相關性分析發現，慢阻肺患者的CaNO 與MMEF 均呈正相關（r=0.431，P0.007 ＜0.05），見圖6；與R5-R20 有呈負相關（r=-0.563，P＜0.05），見圖7；MMEF 與R5-R20 呈負相關（r=-0.340，P＜0.05），見圖8。

圖6 非吸煙組CaNO 與MMEF 的相關性

圖7 非吸煙組CaNO 與R5-R20 的相關性

圖8 非吸煙組MMEF 與R5-R20 的相關性

3.討論

慢阻肺是一個嚴重的全球健康問題。2020 年GOLD 指南指出，慢阻肺是目前是世界第四大死亡原因，預計到2020 年將成為第三大死亡原因。而且隨著社會和經隨著口老齡化的進程和全球環境變化，其患病率在逐年攀升，造成的經濟負擔還將繼續增[6]。有害顆粒或氣體暴露，氧化應激及蛋白酶增多等機制綜合作用導致小氣道炎癥反應是慢阻肺特征性病理改變。其是不完全可逆及氣流受阻等方面的重要原因[7-8]。嗜酸性粒細胞炎癥在慢阻肺發病中也占有重要作用，因此，探究慢阻肺患者嗜酸性粒細胞炎癥于小氣道病變的關系，將為慢阻肺患者早期有效控制并且進展提供新的臨床思路。

呼出氣一氧化氮主要產生于氣道上皮細胞和炎性細胞，由一氧化氮合酶催化合成，其表達水平由體內炎性反應水平和免疫機制調節，是一種潛在反映氣道炎性反應的生物標志物，可評估從中央大氣道到周圍小氣道的炎性反應情況。通過相關模型研究證實，將呼出氣流速控制在200ml/s（CaNO）下可很好檢測小氣道的嗜酸性粒細胞炎癥[9]。本研究通過肺功能MMEF 聯合IOS 評估小氣道功能性病變，本研究發現，慢阻肺患者小氣道存在嗜酸性粒細胞炎癥，并且，患者肺功能越差，小氣道嗜酸性粒細胞炎癥越重。這與張雪的研究是一致的[10]。由于本研究包括部分門診患者，考慮到減輕患者經濟負擔的因素，故未進行外周血嗜酸性粒細胞計數或誘導痰嗜酸性粒細胞計數聯合評估嗜酸性炎癥。

有研究顯示吸煙會掩蓋慢阻肺患者CaNO 值的升高，因此本研究進行亞組分析，目的是剔除吸煙可能對CaNO 檢測結果的影響。盡可能降低了吸煙的影響，我們制定了嚴格的排除標準，但不論是在吸煙組還是非吸煙組，我們都看到了嗜酸性粒細胞與小氣道病變的正相關關系，我們認為吸煙可能不是影響小氣道嗜酸性粒細胞的絕對因素。

綜上所述，MMEF 聯合IOS 能能夠反應慢阻肺患者小氣道功能障礙。慢阻肺患者小氣道功能障礙與小氣道嗜酸性粒細胞炎癥有關，可為慢阻肺患者早期治療小氣道功能障礙提供依據及方向。