肺毛細(xì)血管瘤病與肺靜脈閉塞癥臨床及CT特點(diǎn)

黎劍宇，曾慶思

表1 一般臨床資料及輔助檢查

肺毛細(xì)血管瘤病(pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH)與肺靜脈閉塞癥(pulmonary veno-occlusive disease，PVOD)是罕見(jiàn)且預(yù)后不良的肺血管疾病，以毛細(xì)血管增殖和(或)肺小靜脈閉塞為主要特征，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力增高和右心衰竭[1]。PCH/PVOD與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH)具有相似的危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)，易被誤診為IPAH，但給予PAH靶向藥物治療后存在肺水腫風(fēng)險(xiǎn)，故在第三屆世界肺高血壓會(huì)議(World Symposium on Pulmonary Hypertension，WSPH) 將其列為PAH中一個(gè)單獨(dú)的亞類(lèi)[2]。因PCH/PVOD罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)較少，多為個(gè)案報(bào)道，且國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)未見(jiàn)對(duì)其CT征象及鑒別診斷進(jìn)行總結(jié)分析，本文對(duì)PCH或PVOD患者資料共6例進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其臨床表現(xiàn)及CT征象特點(diǎn)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)該病進(jìn)行歸納分析，以期為臨床診斷提供參考。

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2013-2019年經(jīng)臨床或病理確診的6例PCH或PVOD(其中經(jīng)外科肺活檢確診4例，2例經(jīng)過(guò)臨床及基因檢測(cè)確診)的病例資料，男4例，女2例，年齡14～50歲，平均(28.5±12.4)歲，其中PCH 3例，PVOD 3例。6例均行心臟彩超、右心導(dǎo)管及胸部CT，4例行肺功能檢查。

2.方法

回顧分析6例PCH或PVOD患者的資料，包括臨床癥狀、肺功能、心臟彩超、右心導(dǎo)管及胸部CT。胸部CT檢查通過(guò)西門(mén)子64排128層Definition AS+或Perspective CT機(jī)進(jìn)行掃描及圖像重建。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流CARE Dose，視野(FOV)320 mm×320 mm，采集矩陣512×512，轉(zhuǎn)速0.5 r/s，原始圖像層厚0.6 mm，重建層厚1～2 mm。掃描范圍從肺尖至肺底，采用標(biāo)準(zhǔn)算法重建縱隔窗和肺算法重建肺窗。由2名有經(jīng)驗(yàn)的影像診斷醫(yī)師分別閱片，意見(jiàn)分歧時(shí)由2名醫(yī)師共同閱片協(xié)商確定。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理。定量測(cè)量肺動(dòng)脈主干及同層面升主動(dòng)脈寬徑，并計(jì)算其比值。年齡，超聲測(cè)量右心房及右心室徑線、肺動(dòng)脈收縮壓，右心導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈壓力，CT測(cè)量肺動(dòng)脈主干及同層面升主動(dòng)脈寬徑等計(jì)量資料使用算術(shù)均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

結(jié) 果

1.一般臨床資料及輔助檢查

本組資料共6例，PCH和PVOD各3例，其中男4例，女2例，年齡14～50歲，平均年齡(28.5±12.4)歲。臨床癥狀以胸悶、氣促、干咳為主，其中6例均出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，胸悶5例和咳嗽4例，無(wú)1例患者出現(xiàn)咳痰或咯血。4例患者肺功能檢查結(jié)果均為彌散功能重度下降，平均一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO)占預(yù)測(cè)值的百分比[DLCO(%Pred)]為31.0%±7.3%。心臟彩超結(jié)果6例右心增大，平均右心房、右心室徑線分別為(56.5±24.4) mm、(30.0±7.6) mm；5例重度肺動(dòng)脈高壓，1例中-重度肺動(dòng)脈高壓，平均肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)估測(cè)值(89.5±13.8) mmHg。所有患者均行右心導(dǎo)管檢查，結(jié)果均提示肺動(dòng)脈高壓，平均肺動(dòng)脈壓力(52.5±6.7) mmHg(表1)。

2.CT征象

所有患者均行胸部CT掃描，CT征象為多發(fā)斑片磨玻璃影5例、多發(fā)磨玻璃小結(jié)節(jié)影4例、小葉間隔增厚5例、肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大5例、肺動(dòng)脈主干增寬及右心增大等肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)6例、少量心包積液6例，部分可有支氣管動(dòng)脈增粗(圖1)表現(xiàn)4例，胸腔積液1例；其中PCH(圖2)以多發(fā)磨玻璃小結(jié)節(jié)影為主，呈小葉中央型分布，小葉間隔增厚、肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)較輕，而PVOD(圖3)以多發(fā)斑片磨玻璃影為主，小葉間隔增厚、肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)較明顯(表2)。

表2 胸部CT征象

討 論

PCH和PVOD臨床罕見(jiàn)，活動(dòng)后氣促、呼吸困難為主要臨床癥狀，易被誤診為IPAH，當(dāng)給予患者PAH靶向藥物治療效果不佳或病情進(jìn)展需考慮PCH/PVOD可能，應(yīng)及早行肺功能、胸部CT、基因檢測(cè)及肺活檢等檢查進(jìn)行鑒別。當(dāng)肺動(dòng)脈高壓患者胸部CT出現(xiàn)斑片磨玻璃影及小結(jié)節(jié)影、小葉間隔增厚、肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大等征象時(shí)，需警惕PCH或PVOD可能。雖IPAH亦可出現(xiàn)磨玻璃影及小結(jié)節(jié)影，但病灶較少且邊界多清晰，部分磨玻璃病灶考慮為灌注不均呈“馬賽克樣”改變，可與PCH或PVOD彌漫多發(fā)邊界不清磨玻璃病灶相鑒別；且IPAH除合并左心衰外，較少出現(xiàn)肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大。此外彌散功能檢查是一個(gè)非常重要的鑒別診斷手段，文獻(xiàn)報(bào)道，PCH和PVOD患者肺功能檢查結(jié)果多為通氣功能正常，彌散功能?chē)?yán)重下降[3-5]，考慮原因：①毛細(xì)血管增生充填肺泡間隔，破壞氣體交換機(jī)制，從而DLCO降低；②與患者肺血管床減少及間質(zhì)肺水腫所致彌散距離增加等因素有關(guān)。此可與IPAH彌散功能正常或輕中度下降相鑒別。即當(dāng)PCH/PVOD患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查與IPAH難以區(qū)分時(shí)，DLCO(%Pred)是一個(gè)非常重要的鑒別診斷指標(biāo)，且DLCO(%Pred)對(duì)于診斷PCH/PVOD的敏感度及特異度都非常高[6]。本組行肺功能檢查的病例均為彌散功能重度下降，平均DLCO(%Pred)為(31.0±7.3)%。

PCH在臨床、組織形態(tài)學(xué)及影像上與PVOD相似且部分重疊，2008年WHO在Dana Point制定的肺動(dòng)脈高壓臨床分類(lèi)中將兩者歸為一類(lèi)[1]。在組織形態(tài)學(xué)方面，PCH主要表現(xiàn)為肺泡壁毛細(xì)血管增生，管腔增寬不明顯，僅表現(xiàn)為肺泡壁增寬，內(nèi)可見(jiàn)密集的血管內(nèi)皮細(xì)胞；增生的毛細(xì)血管包繞和擠壓靜脈，導(dǎo)致血管內(nèi)膜纖維化和繼發(fā)性靜脈阻塞。PVOD主要累及肺靜脈，可累及從小葉間靜脈到毛細(xì)血管微靜脈的各級(jí)靜脈，累及靜脈的數(shù)目因疾病進(jìn)程不同而不同。血管改變以內(nèi)膜纖維化為主，可導(dǎo)致靜脈完全閉塞，靜脈回流不暢導(dǎo)致肺泡壁毛細(xì)血管擴(kuò)張。除此之外，PVOD還存在小葉間隔水腫及其內(nèi)淋巴管擴(kuò)張[7-9]。

既往肺活檢是診斷PCH/PVOD的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，2014年Eyries等[10]首次報(bào)道在遺傳型PVOD/PCH中發(fā)現(xiàn)EIF2AK4(編碼真核生物翻譯起始因子2α激酶4)常染色體隱性等位基因突變，之后多項(xiàng)研究有相同發(fā)現(xiàn)[11-12]，自此EIF2AK4雙等位基因被認(rèn)為可作為PVOD的確診檢查[13]。Best等[11]在家族型及散發(fā)型PCH患者中亦發(fā)現(xiàn)了EIF2AK4突變。

胸部CT目前仍是PCH和PVOD較為重要的檢查手段，兩者表現(xiàn)為彌漫多發(fā)且邊界不清斑片磨玻璃影、多發(fā)磨玻璃小結(jié)節(jié)影、小葉間隔增厚、肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大、肺動(dòng)脈主干增寬及右心增大等肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)等[9,13-16]。本組病例均有以上典型CT征象，其中PVOD以多發(fā)斑片磨玻璃影為主，小葉間隔增厚、肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)較明顯，其病理基礎(chǔ)為不同級(jí)別、不同程度的靜脈閉塞造成靜脈回流不暢，引起小葉間隔水腫和淋巴管擴(kuò)張所致，較為嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)葉間胸膜增厚、積液，胸腔積液等CT征象。而PCH以多發(fā)磨玻璃小結(jié)節(jié)影為主，呈小葉中央型分布，小葉間隔增厚、肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)較輕，小葉中央型小結(jié)節(jié)考慮與增生的毛細(xì)血管有關(guān)，當(dāng)增生的毛細(xì)血管擠壓靜脈時(shí)才導(dǎo)致繼發(fā)性靜脈阻塞，因此小葉間隔增厚、肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大等靜脈回流受阻表現(xiàn)較輕。

文獻(xiàn)報(bào)道，CT檢查以肺動(dòng)脈直徑/主動(dòng)脈直徑診斷肺動(dòng)脈高壓具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，常以肺動(dòng)脈直徑/升主動(dòng)脈直徑>1或≥1作為肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]。本組病例均存在肺動(dòng)脈主干增寬及右心增大等肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)，肺動(dòng)脈主干與同層面升主動(dòng)脈管腔寬徑比值為1.121～1.391。另有4例出現(xiàn)支氣管動(dòng)脈增粗的CT表現(xiàn)，以支氣管動(dòng)脈寬徑大于1.5～2.0 mm定義為支氣管動(dòng)脈增粗，此CT征象未有報(bào)道，考慮原因?yàn)椋悍戊o脈回流受阻及肺動(dòng)脈壓力增高導(dǎo)致支氣管動(dòng)脈代償增粗。此外，支氣管動(dòng)脈增粗可能導(dǎo)致患者咯血[18]。文獻(xiàn)報(bào)道，約1/3PCH患者出現(xiàn)咯血和血性胸腔積液，此為PCH較特異性的表現(xiàn)[9,15]；而PVOD因靜脈受阻及毛細(xì)血管壓增高，亦可出現(xiàn)肺出血。雖本組病例患者尚未出現(xiàn)咯血，但不排除潛在咯血風(fēng)險(xiǎn)。

PCH和PVOD需與其他小葉中心型分布多發(fā)小結(jié)節(jié)疾病相鑒別：①呼吸性細(xì)支氣管炎(respiratory bronchiolitis，RB)，CT表現(xiàn)為兩肺多發(fā)小葉中心型分布小結(jié)節(jié)，以中上肺分布為著；因患者多有吸煙史，部分可伴有樹(shù)芽征、小葉中心型肺氣腫和/或胸膜下肺大泡。②特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥(idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH)，多見(jiàn)于兒童，其特征性表現(xiàn)為反復(fù)咯血或痰中帶血、缺鐵性貧血和胸部影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫肺部浸潤(rùn)三聯(lián)征[19]，CT表現(xiàn)為兩肺磨玻璃影及磨玻璃小結(jié)節(jié)影，部分可見(jiàn)網(wǎng)格影、實(shí)變影及充氣支氣管征。③過(guò)敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)，存在可疑環(huán)境或職業(yè)暴露史，主要與亞急性HP鑒別，特征性HRCT表現(xiàn)包括雙肺斑片狀或彌漫性磨玻璃影，邊界不清的小葉中心結(jié)節(jié)；此外，可有空氣潴留呈“馬塞克樣”改變。

PCH和PVOD與其他多發(fā)磨玻璃影和(或)小葉間隔增厚病變相鑒別：①心源性肺水腫，患者多有心功能不全，早期為間質(zhì)性肺水腫，表現(xiàn)小葉間隔增厚，斑片狀磨玻璃影，多分布于兩下肺，常合并心臟增大、心包積液和胸腔積液。當(dāng)病情繼續(xù)進(jìn)展，可發(fā)展為泡性肺水腫，或兩者并存。病變出現(xiàn)及消散均迅速，抗心功能不全治療后數(shù)小時(shí)可見(jiàn)病灶顯著吸收、減少。②另還需與病毒性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺泡蛋白沉積癥等疾病鑒別。以上疾病均較少出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，可結(jié)合臨床進(jìn)行鑒別。

PCH和PVOD無(wú)明確有效的藥物治療方案且預(yù)后不良，臨床上僅對(duì)癥治療以緩解癥狀，且使用前列環(huán)素、磷酸二酯酶抑制藥及內(nèi)皮素受體抑制藥等血管擴(kuò)張藥需謹(jǐn)慎選擇劑量并密切觀察，以免肺水腫的發(fā)生。本組6例患者均予降肺動(dòng)脈壓、利尿、強(qiáng)心、改善循環(huán)等對(duì)癥支持治療，治療過(guò)程中暫無(wú)一例出現(xiàn)肺水腫，治療后情況平穩(wěn)或臨床癥狀稍有緩解。肺移植是目前唯一確定有效的治療手段。

綜上所述，PCH和PVOD是罕見(jiàn)的肺血管疾病，其對(duì)PAH靶向藥物反應(yīng)不佳，部分患者甚至病情加重出現(xiàn)肺水腫，因此必須警惕并與其他類(lèi)型的PAH鑒別。根據(jù)臨床表現(xiàn)，肺功能、超聲、右心導(dǎo)管結(jié)果以及胸部CT表現(xiàn)，可提示診斷PCH或PVOD，但確診仍需結(jié)合臨床、病理及基因檢測(cè)等手段，一旦確診應(yīng)盡早實(shí)施肺移植治療。

注：1 mmHg=0.133 kPa