肺磨玻璃結節CT影像組學研究進展

胡紅梅 綜述 馮峰 審校

肺磨玻璃結節(ground-glass nodules，GGN)是一種肺部常見的非特異性影像學征象，腫瘤、出血及炎癥等多種病理表現均可以表現為GGN[1]。根據GGN中是否存在實性成分，可分為純磨玻璃結節(pure ground-glass nodules，PGGN)和部分實性結節(part-solid nodules，PSN)。在GNN尤其是PSN中，相當一部分為腫瘤性病變，且其中一部分為惡性病變。PGGN和PSN中惡性的百分比分別為18%和63%；大量數據表明，GGN中的實性成分越大，其侵襲性越大，預后越差[2]。

2011年，國際肺癌研究協會聯合美國胸科協會及歐洲呼吸學會(IASLC/ATS/ERS)提出了新的肺腺癌分類標準[3]。新標準依據大量的外科手術，將腺癌分為以下幾類：侵襲前病變，包括不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)；侵襲性病變，包括微浸潤腺癌(minimally adenocarcinoma，MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。其中AIS或MIA患者術后5年無病生存率分別為100%或接近100%。AIS或MIA患者僅需行肺段或楔形切除，并且不需要進行淋巴結清掃[4]；而IAC需要行肺葉切除術并進行淋巴結清掃。由于良、惡性GGN的治療方法和預后的不同，選擇一種無創、準確鑒別GGN的診斷方法尤其重要。CT影像組學可以有效地鑒別GGN的良惡性，對腫瘤進行病理分型并預測預后，有助于進一步規劃治療方案。本文對CT影像組學在GGN中的臨床應用進行綜述。

影像組學

1．基本概念

2012年，荷蘭學者Lambin等[5]首次提出了影像組學的概念，認為腫瘤在時間與空間上具有異質性，而影像組學可以無創地檢測腫瘤內的異質性。影像組學[5-7]是指從影像圖像(CT、MRI、PET等)中高通量地提取大量的影像特征，應用自動化數據特征化算法將影像數據轉化為可挖掘的特征空間數據，即將視覺影像信息轉化為深層次的特征來進行量化研究。其核心是通過提取興趣區(region of interest，ROI)內的高維特征數據來定量描述病變的特征。

2．常規方法

影像組學分析從選擇成像方案、ROI的勾畫和預測目標開始[6]。通常情況下，分析腫瘤的全體積，并與治療結果的現有數據相聯系。影像組學分析可以在腫瘤區域、轉移灶以及正常組織中進行，并從中推斷出表型或基因蛋白特征[5]，從而影響治療策略。

影像組學的處理流程包括：①影像數據的獲取：根據研究目的，獲得高質量或標準化的影像圖像，用于診斷或制定計劃；②圖像的分割：勾畫圖像的ROI，用以提取病灶區域的影像組學特征；③特征的提取：從勾畫的ROI內高通量地提取病灶特征(如形態、密度、紋理、小波等)，并從中選擇區分度好的特征用于模型訓練；④建立模型：根據研究目的建立一個數據模型，并進行數據的訓練和驗證[5-6]。

3．主要臨床應用方向

目前，影像組學已廣泛應用于CT、MRI、PET/CT及超聲等影像學檢查技術。影像組學在多種腫瘤的良惡性鑒別、惡性腫瘤的病理分型、臨床分期、治療反應評估和預測預后方面顯示出良好的前景[7]。影像組學可以評估腫瘤的良惡性、侵襲性和分化程度，并可對腫瘤進行危險分層，為臨床治療提供指導。

影像組學在肺GGN中的應用

1．鑒別GGN的良惡性

隨著人們健康意識的增強、肺部CT篩查的普及，以及基于深度學習的人工智能(artificial intelligence，AI)在影像診斷中的應用[8]，越來越多的肺結節被檢出，其中相當一部分為GGN。GGN分為PGGN和PSN，PSN的惡性可能性比PGGN或實性結節更大。因此，Fleischer指南建議：PSN，尤其是實性成分大于5mm的PSN，應該認為是惡性結節而予以切除[3]。然而，超過1/3的PSN為非浸潤性病變；因此，準確地鑒別GGN的良惡性非常重要。

傳統的影像學通常是根據GGN的形態學特征如密度、邊緣是否有分葉或毛刺、是否含實性成分或實性成分占比、支氣管充氣征、異常血管及胸膜凹陷征等來評估GGN的良惡性[9-11]。有研究表明，GGN大小是診斷惡性病灶的獨立因素之一，當GGN直徑為11.0mm，其診斷惡性腫瘤的敏感度為95.8%，但其特異度僅為46.8%[12]。在此背景下，影像組學可以作為一種有用的影像診斷工具應用于GGN良惡性鑒別。

Choi等[13]建立了一種支持向量機(support vector machine，SVM)-LASSO模型來預測低劑量CT中肺結節的良惡性。結果表明，該模型的診斷符合率為84.6%，比Lung-RADS高12.4%。Sun等[14]回顧性分析了86個參與低劑量CT篩查的患者，共89個肺亞實性結節，將其分為肺癌組、生長組和非生長組；分別評估了結節的大小、體積、衰減、體積倍增時間和組學參數(平均值、均勻性、熵和能量)；結果發現肺癌組的熵值顯著高于生長組和非生長組；而能量則顯著低于其他組。由此可見，不同的特征參數對低劑量CT篩查中檢測到的GGN具有較高的預測價值；熵可作為肺惡性結節及其他結節的鑒別的指標，并可作為預測GGN的惡性程度的一項有用的定量指標。曹勇等[15]使用CT直方圖定量分析技術分析GGN的標準攝取值和CT值，并且通過分布特征、數學描述的方式定量反映其特征，發現直徑<1cm的良性病變結節的平均CT值和CT峰值明顯更小，同時CT峰值有利于反映夾雜實性成分的惡性病變結節，其峰值均低于-620，可作為鑒別良惡性GGN的參考依據。

深度學習通過分層網絡自動獲取圖像的特征信息，不但可自動化檢測出GGN的部位，還可以構建模型，用于鑒別GGN的良惡性。Gong等[16]分析了182個GGN(包括良性GGN 59例，AIS 50例，MIA 32例，IAC結節41例)，并將其分為4組(所有結節組，良性和AIS組，良性和MIA組，良性和IAC組)分別構建AI模型。結果發現基于CT的影像組學特征可以用來鑒別GGN的良惡性，并且AI模型對GGN的診斷性能高于放射科醫師。深度學習技術快速自動化、準確鑒別GGN的良惡性，在臨床應用中顯示出巨大的潛力。

2.預測GGN侵襲性

Fan等[17]研究發現在胸部低劑量CT篩查中檢出的肺癌，大多數為GGN(84.87%)，說明大多數早期肺癌表現為GGN，這就需要一種有效的方法來預測其侵襲性。傳統的CT檢查由GGN的影像表現或穿刺活檢來判斷其侵襲性。但是，由于GGN體積較小，穿刺活檢取材困難且有限，其病理結果常難以準確判斷整體病灶；且穿刺為有創檢查，存在一定的操作風險。而傳統的CT影像診斷多依據病變大小、實性成分多少及占比、邊緣、形態、內部特征(空泡征、增粗小血管等)、周圍特征(胸膜牽拉、血管集聚)等來判斷病灶的侵襲性。研究表明邊緣分葉毛刺、病灶大小以及實性成分占比3個因素均為浸潤性肺腺癌的獨立危險因素[18]；PSN中實性成分占比越高，惡性可能性越大，其病理侵襲性越高。然而，在實際臨床應用中，不同級別和資歷的醫師對上述影像特征的理解和認識存在著一定差異，判別能力也各不相同。并且由于AAH、AIS、MIA和IAC的CT表現有很大的重疊，因此，由其形態特征來預測GGN的侵襲性是一個非常大的挑戰。

腫瘤的異質性指標常可反映GGN的侵襲性。Li等[19]將248個GGN分為AAH、AIS、MIA及IAC四組，利用開源軟件對其異質性進行定量分析，以評估四個GGN組之間的差異。異質性指標用于SVM，并預測病變類型。結果表明在平掃和增強CT中，57個異質性指標中的50個和51個指標在4組GGN之間有顯著統計學差異。SVM預測病變類型的準確性比影像科醫師根據形態學判斷更高。SVM算法預測4組GGO的準確率為70.9%，而影像科醫師的準確率為39.6%。SVM對AIS和MIA結節分類的符合率為73.1%，影像科醫師的符合率為35.7%。對于非侵襲性和侵襲性病變，SVM的符合率為88.1%，影像科醫師的符合率為60.8%。同時發現對比增強CT不會顯著提高對GGN的鑒別診斷效能。羅婷等[20]使用A-K軟件(GE公司)對100例診斷為肺腺癌的GGN進行影像特征提取，并建立預測模型并進行交叉驗證，ROC曲線分析驗證組AUC為0.833，其鑒別非浸潤性腺癌與浸潤性腺癌的敏感度、特異度及符合率分別為77.8%、91.7%和83.3%。Chae等[21]在對86個PSN的研究中發現，非浸潤性病變和浸潤性腺癌在大多數直方圖參數(平均衰減、標準差、峰度、熵和CT值百分比)中具有顯著差異；更高的峰度和更小的腫塊可以作為鑒別非浸潤性病變和浸潤性腺癌的獨立因素。同時，采用三層人工神經網絡(artificial neural networks，ANNs)建立紋理特征的識別模型，在ANNs中輸入平均衰減、衰減標準差、體積、峰度和熵等參數，結果表明ANNs模型在鑒別非浸潤性病變和浸潤性的方面具有良好的診斷效能，AUC為0.981。Zhao等[22]構建了一種基于影像組學的列線圖用于鑒別≤10mm(亞厘米級)GGN的非浸潤性及浸潤性病變；列線圖模型融合了影像組學特征和平均CT值，在訓練集和驗證集中均表現出良好的識別和校正能力。這表明CT的影像組學特征可較好區分表現為GGN的肺腺癌是否為浸潤性病變，作為一種非侵入性的生物學標志物，可為患者術前手術方式選擇和術后預后評估提供重要參考。

深度學習技術在預測GGN侵襲性方面也有報道。Xia等[23]分析了373個經手術病理證實的GGN，包括205個非IAC和168個IAC，分別建立了深度學習模型和影像組學模型區分非IAC和IAC，并采用信息融合方法的整合了兩種模型的預測分數，發現深度學習模型與影像組學的融合模型AUC為0.90，高于深度學習模型和影像組學模型的AUC(分別為0.83和0.87)。因此，基于深度學習的AI模型在預測GGN的侵襲性中表現出良好的應用前景，當其與影像組學結合時可以提高GGN侵襲性的預測性能。

3．在GGN CT篩查及隨訪中的應用

在CT檢出的GGN中有一部分為暫時性GGN。這部分結節可能與炎癥或肺泡內出血有關；在經過治療或3個月CT隨訪后，病灶會吸收消退。而持續性的GGN則與腫瘤密切相關。根據Fleishner指南，對于直徑>5 mm的孤立性PGGN、孤立性的部分實性GGN及多發的PGGN，應對結節進行隨訪，以判斷病灶是否穩定[2]。以往，根據腫瘤的體積及密度的變化來判斷肺結節是否進展。

影像組學可以對GGN篩查進行定量分析。有學者發現組學參數(均勻性)與體積倍增時間之間有很好的正相關性，因此可用于預測PGGN在基線處的生長概率，以便更好地關注這些結節，并且可以使肺結節的隨訪及治療方案更具針對性[14]。Lee等[24]回顧性分析了86個PSN，采用邏輯回歸分析和曲線下面積來分析紋理參數在診斷暫時性和持續性結節中的價值。他們發現PSN整體的平均衰減、偏度、結節整體與內部實性成分的衰減比值、PSN CT值的5-、10-、25-、50-百分位數CT值在暫時性及持續性PSN中有顯著差異。整體PSN平均衰減、PSN整體偏度第5百分位數CT值是暫時性PSN的重要獨立預測因子。影像組學特征結合臨床及影像特征可以很好地鑒別暫時性和持續性PSN，其AUC為0.929，而僅憑臨床和影像特征，其AUC僅為0.790。王波濤等[25]發現呈惰性生長的GGN是一個紋理復雜程度變化小、反差不明顯、凸顯紋理變化周圍長的相對穩定的變化過程。當GGN在隨訪中出現變化時，紋理特征也會出現相應改變。如GGN在隨訪中形態學發生改變同時紋理特征波動變化大，尤其能量值減少，熵值增加，應給予相應的干預措施。采用紋理特征分析與常規CT病變形態學觀察相結合的方法對GGN進行隨訪，可以提高判斷結節有無進展的準確性，為隨訪中發生變化的GGN提供量化依據，同時指導患者選擇合理的隨訪方式。

4．影像基因組學

影像基因組學是對傳統醫學影像的進一步分析，可以獲取目前尚未使用的額外信息。即宏觀圖像的特征可以表達基因組和蛋白質組學信息，可以從醫學圖像數據的定量分析中推斷出可能包含預后信息的基因蛋白表型或特征[5]。最近，有學者[26]使用影像組學標志物來預測非小細胞癌中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的突變狀態。該研究分析了180個非小細胞癌患者的CT圖像，發現影像組學特征具有預測EGFR的突變狀態的的潛力，其訓練集的AUC為0.8618，驗證集的AUC為0.8725。另有學者[27]研究了284例非小細胞癌患者的18F-FDG PET/CT圖像，發現基于PET/CT的影像組學特征在預測非小細胞肺癌的EGFR突變方面表現出良好的性能，為臨床選擇靶向治療提供了有效的方法。影像組學可以作為一種無創的方法來輔助檢測肺癌的基因組學信息。

影像組學目前的不足及挑戰

目前，影像組學顯示出了廣泛的應用前景，但仍然處于發展階段，存在不足及挑戰(表1)。首先，當前用于研究和分析影像組學的軟件平臺較多，影像組學圖像分割的方法、后處理技術以及提取的特征參數在不同軟件和研究中存在很大差異；而目前并沒有統一的測量和報告標準。其次，ROI的選擇也沒有統一的標準；在有些研究中，ROI主要選取病灶的最大橫截面進行分析，而另一些研究則在所有包含病灶的層面上逐層選取ROI或在整個腫瘤體積上進行。這也許會對影像組學特征的結果造成一定影響。第三，臨床研究中圖像分割的方法沒有統一的標準，難以保證其可重復性。其中人工跟蹤分割方法常作為金標準，然而耗時耗力，工作量巨大；自動或半自動分割方法其精度難以保證。第四，影像組學方法中生成的數據量巨大，如何在這些數據集中去除冗余數據而提取有用的特征，也是當前面臨的一項挑戰[28]；另外，數據參數過多，容易產生過度擬合的情況。

表1 CT影像組學在GGN臨床應用中的優勢與不足

小結

總之，影像組學作為一種新興的影像學研究方法，可以對GGN進行多參數的定量分析并建立模型，不僅可以提高GGN的診斷符合率，還可以對表現為GGN的肺癌的病理類型進行預測，評價腫瘤的侵襲性、預測基因分型，為GGN的個體化診療方案選擇提供了有力的依據。隨著深度學習人工智能的發展，CT影像組學與之聯合必將在GGN未來的臨床應用中發揮重要的作用。