尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的效果*

鄭俏聰 吳盛 林琪琪 張啟紅 譚茜茜

鼻咽癌是一種頭頸部惡性腫瘤，該病癥的臨床發(fā)病率較高，而且具有明顯的地域特色，我國南方地區(qū)為高發(fā)區(qū)域。調(diào)查研究顯示，鼻咽癌發(fā)病較為隱匿，多數(shù)患者在進行初次就診的時候就已經(jīng)處于局部晚期階段[1]。局部晚期鼻咽癌對放療具有良好的敏感性，越來越多的研究報道逐漸支持以同步放化療作為局部晚期鼻咽癌的標準治療方式[2]。局部晚期鼻咽癌復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率更高，近幾年大量專家指出通過腫瘤靶向治療能夠提升局部晚期鼻咽癌腫瘤細胞殺傷效果[3]。尼妥珠單抗是我國批準的第一個以鼻咽癌表皮生長因子（EGFR）為靶點的人源化單克隆抗體藥物，在抑制血管生成因子合成、抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移方面效果明確[4]。有專家指出，尼妥珠單抗與放化療有較強的協(xié)同效應，對提升局部晚期鼻咽癌的遠期預后具有積極意義[5]。本院在臨床上嘗試采取尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療方案治療局部晚期鼻咽癌，將其臨床效果及安全性進行分析，以期為該病的治療提供指導，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年6 月-2019 年1 月于本院進行治療的60 例局部晚期鼻咽癌患者為研究對象。（1）納入標準：①初診病例，在入選前均未接受過任何方案的治療；②經(jīng)影像學檢查結合病理檢查明確診斷為非角化型未分化性局部晚期鼻咽癌，均有明確的原發(fā)灶，或者存在區(qū)域淋巴結癥狀和體征，無遠處轉(zhuǎn)移，且病理EGFR 呈陽性；③腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳa 期；④血常規(guī)、肝腎功能和心電圖正常；⑤預計生存期＞24 個月；⑥簽署靶向及放化療同意書。（2）排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②有其他嚴重器質(zhì)性病變；③有放化療禁忌證；④有精神疾病或依從性非常差無法配合完成既定治療方案；⑤中途退出本次研究。按照隨機數(shù)字表對照法將其分為試驗組和對照組，每組30 例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 接受同期放化療治療，（1）TPF 誘導化療，紫杉醇（生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20194028，規(guī)格：5 mL︰30 mg）150 mg/m2，靜脈滴注，第1 天；順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021358，規(guī)格：10 mg）90 mg/m2，第1～3 天；替吉奧（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20100151，規(guī)格：25 mg）60 mg/m2，2 次/d，靜脈滴注，第1～14 天。21 d 為一療程，共治療2 療程。（2）同期放化療，誘導化療結束后使用醫(yī)科達直線加速器進行調(diào)強適形放療，在仰臥位下使用熱塑頭頸肩膜固定頭頸部，原發(fā)腫瘤靶區(qū)及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結靶區(qū)（GVTnx、GTVnd）2.12～2.24 Gy/次，臨床靶區(qū)及預防照射靶區(qū)（CTV1、CTV2）1.8～2.0 Gy/ 次，總劑量為66～70 Gy，6～7 次/ 周，共治療7 周。放療同期予以順鉑30 mg/m2靜脈滴注，1 次/周，共治療6～7 周[個別出現(xiàn)不能耐受情況，以洛鉑[生產(chǎn)廠家：海南長安國際制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080359，規(guī)格：10 mg（以無水物計）]10 mg/m2替代。

1.2.2 試驗組 接受尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療，放療前1 d 開始予以尼妥珠單抗（生產(chǎn)廠家：百泰生物藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字S20080001，規(guī)格：50 mg︰10 mL）100～200 mg（按患者實際體表面積使用）加入至0.9%氯化鈉注射液250 mL 中靜脈滴注，滴注時間控制在＞60 min，1 次/周，共治療6～7 周。同期放化療與對照組一致。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者的近期療效、治療期間不良反應發(fā)生情況以及隨訪12～24 個月復發(fā)轉(zhuǎn)移情況和生存情況。近期療效評價參照根據(jù)WHO 實體瘤療效評價標準，完全緩解（CR）：病灶消失，維持＞4 周；部分緩解（PR）：病灶體積縮小＞30%，維持＞4 周；穩(wěn)定（SD）：病灶體積縮小＜30%或增大＜20%；進展（PD）：病灶體積增大＞20%或出現(xiàn)新病灶；治療有效（RR）=CR+PR，治療控制（DCR）=CR+PR+SD[6]。不良反應主要包括骨髓抑制、皮膚損傷、口腔黏膜炎、消化道反應、肝功能異常，按照CTC2.0 標準和美國放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）急性放射反應標準進行判定。無病生存：隨訪期間未發(fā)生腫瘤惡化或死亡。總生存：隨訪期間未死亡。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 試驗組男16 例，女14 例；年齡21～70 歲，平均為（45.25±6.83）歲；病理分期：Ⅲ期21 例、Ⅳa 期9 例。對照組男17 例，女13 例；年齡22～70 歲，平均（45.31±6.79）歲；病理分期：Ⅲ期22 例、Ⅳa 期8 例。兩組患者的上述基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 試驗組RR、DCR 均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=5.455、4.286，P=0.020、0.038），見表1。

2.3 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況比較 兩組治療期間骨髓抑制、皮膚損傷、口腔黏膜炎、消化道反應、肝功能異常發(fā)生率及嚴重程度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組近期療效比較 例（%）

表2 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況比較 例（%）

表2 （續(xù)）

表2 （續(xù)）

表2 （續(xù)）

表2 （續(xù)）

2.4 兩組隨訪12～24 個月復發(fā)轉(zhuǎn)移和生存情況比較 隨訪期間試驗組無病生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移率均為0，總生存率均為100%，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

鼻咽癌的發(fā)病率較高，該病癥的發(fā)病率位居耳鼻咽喉惡性腫瘤之首，而且大部分的鼻咽癌患者，往往在進行初次確診的時候，就已經(jīng)處于局部晚期階段。近年的臨床研究結果顯示，治療的時候，逐漸轉(zhuǎn)為以同步放化療作為局部晚期鼻咽癌的標準治療方式，誘導化療+同步放化療已成為臨床治療局部晚期鼻咽癌的主流方案[7]。文獻[8-9]也顯示，鼻咽癌經(jīng)過同期放化療治療后，患者的5 年生存率超過75%，其中早期鼻咽癌生存率高達90%以上。但仍有部分鼻咽癌患者，在經(jīng)過放化療治療后，會存在鼻咽或頸部淋巴結復發(fā)的情況，特別是局部晚期鼻咽癌患者，這些患者的復發(fā)率則相對更高。因此，如何提升抗腫瘤方案的效果，延長患者的無病生存時間是臨床研究的熱點。

表3 兩組隨訪12～24個月復發(fā)轉(zhuǎn)移和生存情況比較 例（%）

靶向治療是繼傳統(tǒng)手術、放療、化療之后的第4 種抗腫瘤有效手段，隨著學術的推動及藥物價格的下降，靶向治療已經(jīng)開始逐漸在國內(nèi)大部分地區(qū)推廣。腫瘤的靶向治療主要通過特定的藥物作用于腫瘤生長或轉(zhuǎn)移中的關鍵分子，通過這一過程，從而殺死腫瘤細胞，最終達到治療腫瘤的效果，且不增加對正常組織細胞所造成的損傷，可提高患者的生存質(zhì)量，同時不增加患者的不良反應及風險[10-11]。Lin 等[12]的研究也指出，腫瘤靶向治療，其主要是針對腫瘤特異性的分子，和傳統(tǒng)的放化療方法對比，不僅有較好的腫瘤治療效果，同時對于正常組織的損害也相對小很多。

調(diào)查研究顯示，鼻咽癌患者EGFR 陽性率＞70%，尤其在復發(fā)性鼻咽癌中，具有更高的陽性率，且EGFR 與鼻咽癌的增殖和轉(zhuǎn)移均有緊密聯(lián)系[13]。部分研究報道還指出，EGFR 信號途徑在決定腫瘤細胞放射敏感性中，是有著十分重要作用的，EGFR 的過表達會造成腫瘤細胞對放射線作用的抗拒，因此專家提出特異性封閉EGFR 可對鼻咽癌的治療產(chǎn)生促進作用[14-15]。尼妥珠單抗是針對EGFR 的特異性靶向藥物，能夠結合EGFR 的胞外段，使得配體與受體的結合受到阻斷，從而抑制EGFR 的激活，進而抑制血管生成因子的合成，進而抑制腫瘤血管生成來阻斷腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移這一過程[16-17]。多項臨床試驗也表明，尼妥珠單抗聯(lián)合治療，并不會增加機體明顯的不良反應[18-19]。文獻[20]報道證實，尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療局部進展性鼻咽癌能夠縮小64.1%～98.0%原發(fā)灶體積，縮小90.7%～100%區(qū)域淋巴結體積，且治療期間未見嚴重不良反應。本研究結果顯示，試驗組RR、DCR均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；隨訪期間試驗組無病生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。證實了尼妥珠單抗與同期放化療有良好的協(xié)同作用，能夠提升對局部晚期鼻咽癌的治療效果，與上述研究報道相符。而兩組治療期間骨髓抑制、皮膚損傷、口腔黏膜炎、消化道反應、肝功能異常發(fā)生率及嚴重程度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明尼妥珠單抗安全性良好。

綜上所述，尼妥珠單抗能夠提高同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的近期效果，提高無病生存率，且不會明顯增加不良反應。