恩替卡韋聯合還原型谷胱甘肽治療乙肝的效果及對各指標的影響

趙建鋒 池宏亮 陳江平

慢性乙型病毒性肝炎指乙型肝炎病毒檢測陽性結果、疾病病程超過半年，且存在腹脹、惡心、乏力、肝部疼痛等表現的疾病，主要由HBV 感染導致，對人體健康造成嚴重威脅[1]。乙型病毒持續復制，會引起肝炎反復發作，持續發展會成為肝纖維化、肝硬化直至肝癌。由于乙型肝炎病毒的持續存在，因此臨床治療將抑制病毒復制為目標，使肝組織細胞壞死及纖維化減少[2]。“慢性乙型肝炎防治指南2015 版”指出，抑制病毒復制，能降低發生肝功能衰竭、肝癌風險。因此臨床將抗病毒治療作為乙型肝炎治療的關鍵，當前階段，臨床常用干擾素、核苷類似物治療，但療效不佳，且存在較多的不良反應[3]。恩替卡韋屬于核苷類似物，可對阻止HBV 復制發揮作用。還原型谷胱甘肽在正常機體細胞中廣泛存在，可發揮保護肝臟、解毒、抗氧化的作用[4]。本研究對患者應用了恩替卡韋聯合還原型谷胱甘肽治療，以求為慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床治療尋求更多有效方案，同時將該方案對患者血清ALT 水平的進行以下探究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月-2019 年12 月本院收治的乙肝患者281 例，將此281 例患者的相關臨床資料進行回顧性分析。納入標準：（1）所有患者均完善各項檢查，參照《慢性乙型肝炎防治指南2015 版》[5]，結合臨床確診為慢性乙型病毒性肝炎；（2）HBsAg 與HBeAg 檢測陽性結果；（3）ALT 水平超過正常水平2 倍；（4）參與研究前3 個月未進行過抗病毒、免疫調節、纖維化抵抗治療。排除標準：（1）存在其他因素導致的肝損傷；（2）心、肺、腎等臟器功能異常；（3）存在惡性腫瘤、免疫性系統病變；（4）對本研究所涉及治療藥物存在禁忌證。依據治療方式不同分為對照組（n=140）與研究組（n=141）。本院倫理委員會批準了此次次研究。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予常規治療，還原型谷胱甘肽（生產廠家：瑞陽制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20183373，規格：0.6 g）治療，用法：將注射用還原型谷胱甘肽注射劑1.8 g 與5%葡萄糖注射液250 mL 混合，靜脈滴注，1 次/d，持續治療8 周。同時給予水飛薊賓、多烯磷脂膽堿等藥常規保肝支持治療（應用方法及劑量參照病情嚴重程度及說明書），持續治療8 周。

1.2.2 研究組 給予恩替卡韋（產品名稱：恩替卡韋分散片，生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20100019，規格：0.5 mg/片）聯合還原型谷胱甘肽治療，用法：恩替卡韋，0.5 mg/次，1 次/d；還原型谷胱甘肽注射劑用藥劑量與給藥方法同對照組，持續治療8 周。

1.3 觀察指標與評定標準

1.3.1 對比兩組肝功能指標水平 包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL），治療前、治療8 周后分別采集患者晨起空腹外周靜脈血5 mL，抗凝備用。采用邁瑞Bs-800 全自動生化分析儀分析檢測肝功能各指標水平，ALB 水平采用比色法檢測，ALT 水平采用Elisa 法測定，試劑盒均由邁瑞公司提供。

1.3.2 對比兩組肝纖維化指標水平 包括透明質酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C），治療前、治療8 周后采集患者5 mL 空腹靜脈血，分離出血清冷藏備檢。采用放射免疫分析法對上述肝纖維化指標水平進行檢測，試劑盒由深圳晶美公司提供，操作均嚴格依照說明實施。

1.3.3 對比兩組炎性因子水平 包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP），上述指標采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒均由深圳晶美公司提供，操作均嚴格參照說明書。

1.3.4 對比兩組臨床療效 顯效：腹脹、乏力、食欲減退等癥狀顯著改善或全部消失，無肝性腦病表現，TBIL、AST 下降超過50%；有效：腹脹、乏力等表現癥狀好轉，臨床體征與肝性腦病癥狀改善，TBIL、AST 下降超過30%；無效：肝性腦病、臨床癥狀及體征等均無變化，甚至加重。總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。假設檢驗標準：α=0.05，以P＜0.01 與P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組140 例，其中男87 例，女53 例；年齡33～65 歲，平均（49.2±2.6）歲；病程1～8 年，平均（4.8±1.1）年。研究組141 例，其中男89 例，女52 例；年齡31～66 歲，平均（49.4±2.4）歲；病程1～9 年，平均（4.5±1.6）年。兩組基礎資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組肝功能指標水平對比 兩組治療前TBIL、AST、ALT 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療8 周后上述指標水平均得以改善，且研究組均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組肝纖維化指標水平對比 兩組治療前HA、LN、Ⅳ-C 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療8 周后上述指標水平均下降，且研究組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組炎性因子水平對比 兩組治療前TNF-α、hs-CRP 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療8 周后炎性因子水平均降低，且研究組均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組療效對比 研究組總有效率優于對照組（χ2=6.201，P＜0.05），見表4。

表1 兩組肝功能指標水平對比（）

表1 兩組肝功能指標水平對比（）

表2 兩組肝纖維化指標水平對比（）

表2 兩組肝纖維化指標水平對比（）

表3 兩組炎性因子水平對比（）

表3 兩組炎性因子水平對比（）

表4 兩組療效對比 例（%）

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎屬于多發性慢性傳染性疾病，在我國較為多見，屬于乙類傳染病[6-8]。易感人群遭受乙肝病毒感染后，部分人群會因預防知識缺乏，治療不及時、預防不積極等原因，使病情持續進展為慢性乙肝[9]。乙型肝炎病毒侵犯人體后，病毒不會直接引發細胞發生病變，而是對宿主刺激形成免疫應答引發病變，并使促進疾病持續進展。乙型肝炎病毒在肝臟細胞內持續表達復制，之后激發炎癥反應，致使組織病變；同時，免疫系統又持續清除病毒，導致病毒變異，以至發生持續感染[10-11]。

規范化的病毒抵抗治療，及早抑制乙肝病毒復制，積極預防肝硬化，可有效改善患者預后。當前階段，臨床多采用干擾素、核苷類似物等藥物治療，由于干擾素存在較多不良反應，療效欠佳，對所有乙肝病毒感染者不適用，因此，臨床亟需尋求療效更好的藥物[12]。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類似物，可在機體內進行能轉化，生成三磷酸鹽后，跟三磷酸脫氧核苷進行競爭性結合，進而選擇性地抑制乙肝病毒RNA 逆轉錄合成、復制、多聚酶的啟動等，發揮抗病毒的效果，且其抗病毒療效及耐受性均良好[13]。

還原型谷胱甘肽屬于谷氨酸、甘氨酸及L-半胱氨酸的三肽化合物，可在機體內發揮活化還原系統、解毒、激活巰基酶等生理性功能[14]。對維持正常的生命功能意義重大，臨床多用于化療藥、抗腫瘤藥等藥物中毒及酒精中毒的輔助治療。乙型病毒性肝炎屬于全身性疾病，主要是機體遭受肝炎病毒入侵，引起代謝、循環、免疫系統障礙，誘發肝細胞炎性反應，繼而引發肝臟損害病變[15]。還原型谷胱甘肽不但對細胞抗氧化反應進行參與，維持機體氧化平衡，還參與機體免疫應答及細胞增生調節。應用還原型谷胱甘肽治療后，能使機體抗氧化應激能力迅速提升，使肝細胞的膜性結構得到修復，促進肝功能快速恢復[16]。本研究中，兩組治療前TBIL、AST、ALT 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療8 周后上述指標水平均得以改善，且研究組均低于對照組（P＜0.05）。分析其原因，可能是機體還原型谷胱甘肽水平降低獲得外源性補充后，使肝細胞代謝紊亂獲得及時調整，同時合成還原型谷胱甘肽抑制細胞因子，減少炎性細胞活化，抑制炎性因子聚集，避免靶細胞損傷等作用。

相關研究資料顯示，乙肝病毒載量過高會使機體出現免疫失調，誘發免疫耐受，而機體免疫失衡會引起劇烈的炎性反應，來清除病毒，但也會對肝損害形成損害[17]。hs-CRP 屬于急性時相反應蛋白，是感染性疾病診斷的重要標志物，同時對誘發慢性乙型肝炎發揮重要作用。TNF-α 屬于促炎因子，與肝癌、肝硬化的發生存在密切關系，患者病情越重，其表達水平越高[18]。本研究中，兩組治療前TNF-α、hs-CRP 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療8 周后上述炎性指標水平均降低，且研究組均低于對照組低（P＜0.05）。表明研究組聯合治療方案可抑制炎性反應，分析其原因，可能跟恩替卡韋具有抗病毒作用相關，使機體免疫功能得到提升，從而減輕肝損傷及炎性程度。

慢性乙型肝炎持續發展會出現肝纖維化，免疫系統遭受乙肝病毒的干擾刺激會生成各類細胞因子，使肝臟局部發生炎性反應、纖維化，肝細胞在炎癥刺激下，會誘發肝星狀細胞轉化、分解、增殖，合成細胞外基質，促使肝纖維化。HA、Ⅳ-C與LN 跟肝纖維化存在密切關系，可用作評價肝纖維化嚴重程度的重要指標[19]。本研究中，兩組治療前HA、LN、Ⅳ-C 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療8 周后上述指標均下降，且研究組均低于對照組（P＜0.05）。表明聯合治療方案能減輕肝臟炎癥，調節免疫力，抑制細胞外基質合成，使肝星狀細胞失活，發揮延緩病情進展的作用。

綜上所述，乙肝患者應用恩替卡韋聯合還原型谷胱甘肽治療，可顯著提升臨床療效，改善肝功能，還能降低肝纖維化指標水平，減輕炎性反應，應用效果良好，可考慮推廣。