仙芪扶正顆粒聯合三焦針法對Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌患者免疫及CEA、CA724的影響

戴玲玲 孟鵬 毛俊俊

摘要 目的：探究仙芪扶正顆粒聯合三焦針法對Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌患者免疫功能及CEA、CA724的影響。方法：選取2018年9月至2019年9月煙臺市中醫醫院收治的Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌患者66例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組33例。對照組接受化療+安慰劑顆粒+安慰針法，觀察組接受化療+仙芪扶正顆粒+三焦針刺，均以14 d為1個周期，2組均治療4個周期。比較2組患者癌因性疲乏情況、生命質量、中醫癥狀評分、T淋巴細胞亞群、血清腫瘤標志物水平、臨床療效及不良反應。結果：治療后，2組QLQ-C30各維度評分、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和血清CEA、CA724、CA19-9均升高，觀察組顯著高于對照組（均P<0.05）。治療后，2組中醫癥狀評分、CD8+均降低（P<0.05），觀察組顯著低于對照組（均P<0.05）;觀察組DRC高于對照組（P<0.05）;觀察組惡心嘔吐、神經毒性發生率低于對照組（均P<0.05）。結論：在化療基礎上，聯用仙芪扶正顆粒及三焦針法可降低Ⅲ-Ⅳ結直腸癌患者CEA、CA724水平，改善其免疫功能，抑制不良反應，降低癌因性疲乏，提高生命質量，療效確切。

關鍵詞 結直腸癌;仙芪扶正顆粒;三焦針法;免疫;癌胚抗原;糖類抗原724

Abstract Objective：To investigate the effects of Xianqi Fuzheng Granule combined with Sanjiao acupuncture on immunity and CEA and CA724 in patients with Ⅲ-Ⅳ colorectal cancer.Methods：A total of 66 cases of patients with stage Ⅲ-Ⅳ colorectal cancer treated in Yantai Traditional Chinese Medicine Hospital from Sep.2018 to Sep.2019 were collected and were randomly divided into a treatment group（n=33），and a control group（n=33）.The treatment group was treated with chemotherapy+Xianqi Fuzheng Granules+Sanjiao acupuncture，and the control group was treated with chemotherapy+Xianqi Fuzheng Granules+Sanjiao acupuncture，with 14 d/cycle and 4 cycles.The cancer-related fatigue and quality of life，TCM symptom scores，T lymphocyte subset，serum tumor marker levels，efficacy，adverse reactions between the 2 groups were compared.Results：After treatment，the QLQ-C30 scores of all dimensions，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ and serum CEA，CA724，and CA19-9 levels in the 2 groups increased and those in the treatment group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.After treatment，the TCM symptom score and the percentage of CD8 in the 2 groups were significantly lower than before the treatment，those in the treatment group were significantly lower than in the control group（P<0.05）.The DRC of the treatment group（90.91%）was higher than that of control group（63.64%，P<0.05）.The incidence of nausea，vomiting and neurotoxicity were lower in the treatment group than in the control group（33.33% vs 57.58%，36.36% vs 63.64%，P<0.05）.Conclusion：Based on chemotherapy，the combination of Xianqi Fuzheng Granules and the Sanjiao acupuncture method can reduce the levels of CEA and CA724 in patients with Ⅲ-Ⅳ colorectal cancer，improve their immune function，reduce adverse reactions，cancer-related fatigue，improve quality of life，with accurate efficacy.

Keywords Colorectal cancer; Xianqi Fuzheng Granule; Sanjiao acupuncture; Immunity; Carcinoembryonic antigen; Carbohydrate antigen 724

中圖分類號：R285.6 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.015

我國結直腸癌發病率（18.6%）和死亡率（20.1%）在全球占比均位居第一，且發病初期癥狀并不明顯，發現時多已屬于Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌，難以進行根治性手術，臨床以化療為主[1-2]。但僅進行化療治療對患者機體負擔較重，易產生癌因性疲乏，導致生命質量下降[3]。隨著中醫藥現代化進程加快，越來越多腫瘤相關臨床工作者將目光投向傳統醫藥。三焦針法以“三焦氣化失司致病學說”為依據，調節氣血津液精的生發及相互轉化，既往研究顯示其可改善惡性腫瘤患者癌性疲勞[4-5]。結直腸癌化療患者正氣不足、臟腑虧損。仙芪扶正顆粒為我院自制中藥顆粒，具有益氣生血、扶正祛邪、填精生髓之效。本研究對Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌患者66例分別采用單純化療及中醫內外兼治聯合化療治療，旨在探討中醫仙芪扶正顆粒聯合三焦針法對Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌患者對化療耐受性及血清腫瘤標志物的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月至2019年9月煙臺市中醫醫院收治的Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌患者66例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組33例。采用前瞻性隨機對照研究。觀察組中男16例，女17例;TNM分期[6]III期17例，Ⅳ期16例;年齡41～72歲，平均年齡（54.21±4.37）歲;腫瘤部位結腸18例，直腸15例。對照組中男15例，女18例;TNM分期III期19例，Ⅳ期14例;年齡40～75歲，平均年齡（55.03±4.57）歲;腫瘤部位結腸20例，直腸13例。2組一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有入選患者均簽署知情同意書。本研究經倫理委員會審核批準（倫理審批號：2019091346）。

1.2 診斷標準 符合《實用腫瘤內科學》[7]中結直腸癌診斷標準，并經病理學檢查證實為Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌;符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中醫血瘀證辨證診斷標準。

1.3 納入標準 1）未合并其他惡性腫瘤;2）預計生存時間>3個月，可接受全程治療，臨床資料完整;3）無免疫系統缺陷疾病;4）無精神疾病，可配合治療，能理解問卷內容者;5）無嚴重感染等影響血清學指標疾病者等。

1.4 排除標準 1）接受本研究方案以外的其他形式治療者;2）既往存在腸道手術史者;3）肝腎功能異常者、腸穿孔、消化道出血梗阻及合并其他惡性腫瘤者;4）無明確腫瘤病灶者;5）合并凝血及造血功能異常等。

1.5 脫落與剔除標準 1）患者出于自身原因自行退出本研究;2）產生嚴重不良反應不可耐受治療者;3）嚴重內科疾病無法控制者。

1.6 治療方法

1.6.1 觀察組 接受化療+仙芪扶正顆粒+三焦針法。化療方案：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337）85 mg/m2靜脈點注2 h d1;亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000584）400 mg/m2靜脈點注2 h d1;5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593）400 mg/m2靜脈推注 d1;5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續靜注46 h～48 h;14 d為1個周期。仙芪扶正顆粒組成：人參、陳皮、白蔻仁、薏苡仁、姜半夏、竹茹、女貞子、黃精、大棗、雞血藤、枳殼、黃芪、玉竹、仙鶴草、桂枝等。由煙臺市中醫醫院制劑室加工成顆粒劑，10 g/包，化療d 1～d 6口服，每次1袋，2次/d，早晚餐后0.5 h到1 h溫水沖服。三焦針法：化療d1～5使用，取0.25 mm×40 mm華佗牌一次性無菌針刺針，膻中針尖向上平刺15 mm;中脘、氣海直刺25 mm～40 mm;血海（雙）針尖向股內側斜刺15～25 mm，行大幅度、低頻率捻轉瀉法1 min;足三里（雙）直刺15 mm～25 mm寸，行捻轉補法1 min;外關（雙）直刺15～25 mm，行平補平瀉法1 min。治療4個化療周期。

1.6.2 對照組 接受化療+安慰劑顆粒+安慰針法。化療治療方式同觀察組，安慰劑顆粒：安慰劑顆粒以糊精、矯色劑、2%苦瓜提取物配制，其外觀、劑型、重量、顏色、氣味與試驗藥物一致，10 g/袋，用法用量同觀察組及對照組。安慰針法：取穴同觀察組，定位于各穴外側水平旁開1寸，患者取仰臥位，進行常規皮膚消毒，華佗牌一次性無菌針刺針直刺3 mm，不提插捻轉，不得氣。治療4個化療周期。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫癥狀評分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》，癥狀包括體倦乏力、食少納呆、腰膝酸軟、失眠健忘、盜汗，根據癥狀評分由輕至重分為無（0分）、輕（2分）、中（4分）以及重（6分）。

1.7.2 T淋巴細胞亞群 治療前后采集2組清晨空腹靜脈血3 mL，通過采用BD FACSCalibur型流式細胞儀（美國Becton Dickinson）檢測全血CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+水平。

1.7.3 腫瘤標志物 治療前后采集2組清晨空腹靜脈血3 mL，通過電化學發光免疫法檢測血清中癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平（上海酶聯免疫生物科技有限公司）。

1.7.4 癌因性疲乏情況及生命質量 治療前后通過Piper疲乏量表[9]、生命質量測評量表（QLQ-C30）[10]評價3組癌因性疲乏情況及生命質量。Piper疲乏量表由22個條目，各項得分0～10分，總分范圍為0～220分，評分越高提示癌因性疲乏情況越嚴重;QLQ-C30共5個功能類項目（社會、軀體、情緒、認知以及角色），各維度得分0～100分，評分越高提示生命質量越高。

1.7.5 不良反應 觀察并比較2組治療期間不良反應發生情況，包括血液毒性、惡心嘔吐、腹瀉、皮炎、脫發以及神經毒性。

1.8 療效判定標準 據《實體瘤療效評價標準》[11]評估2組治療后的療效，可分為完全緩解（CR）：結直腸癌靶病灶完全消失且無新病灶產生，非靶結節病理淋巴短最長直徑必須減少至<1 cm，且維持至少4周;部分緩解（PR）：靶病灶最長徑總和縮小≥30%基線靶病灶最長徑總和，且維持至少4周;疾病進展（PD）：病灶最長徑總和增大≥20%基線靶病灶最長徑總和，或有新病灶出現;病情穩定（SD）：靶病灶最長徑總和縮小程度未達到PR標準，靶病灶最長徑總和增加程度未達到PD。臨床控制（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）來表示，采用配對t檢驗;計數資料用百分比/率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組臨床控制率為90.91%，對照組為63.64%，2組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后中醫癥狀評分比較 觀察組治療后各評分均顯著低于治療前（P<0.05），對照組治療后只有體倦乏力和盜汗顯著低于治療前（P<0.05），觀察組各評分均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 ?治療后，2組CD3+、CD4+T淋巴細胞亞群百分比和CD4+/CD8+T淋巴細胞亞群百分比比值均顯著高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.05）;治療后，觀察組及對照組CD8+T淋巴細胞亞群百分比顯著低于治療前，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較 ?治療后，2組血清CEA、CA724、CA19-9水平均低于治療前（均P<0.05），且觀察組與對照組比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療前后QLQ-C30、Piper疲乏量表評分比較 治療后，觀察組和對照組QLQ-C30各維度評分均顯著高于治療前（P<0.05），觀察組顯著高于對照組（P<0.05）;治療后觀察組Piper疲乏量表評分顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 2組患者并發癥發生率比較 2組患者發生的主要并發癥有血液毒性、惡心嘔吐、腹瀉、皮炎等，均未造成治療終止，觀察組惡心嘔吐、神經毒性發生率低于對照組（P<0.05）。見表6。

3 討論

化療為結直腸癌重要治療手段，5-氟尿嘧啶為Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌的主要化療藥物，可抑制腫瘤細胞增殖及分裂，亞葉酸鈣不具備殺傷腫瘤細胞的作用，但可增強5-氟尿嘧啶療效，奧沙利鉑為鉑類抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細胞脫氧核糖核酸合成[12]，由于治療周期較長、大劑量使用化療藥物，會導致部分患者治療耐受度降低，并產生多種不良反應，影響治療效果。近年來中醫藥在惡性腫瘤治療中的應用逐漸深入，多項研究顯示中醫內外兼治通過辨證施治和多靶點干預，可減輕藥物不良反應、抑制癌組織生長進而改善患者預后[13-14]。本研究在化療基礎上應用仙芪扶正顆粒及三焦針法，取得良好的效果。

佘茁萃等[15]研究提出Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌患者中醫證候表現為“本虛而標實”，“本虛”指全身屬虛，五臟虛損、氣血陰陽虛衰，“標實”指局部為實，由“痰、瘀、毒、熱、濕”等邪氣長期郁結而在局部（結直腸）成的有形之物，根本病機為正氣虧虛，因此扶助正氣在Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌治療中具有重要意義。仙芪扶正顆粒中人參大補元氣、黃芪補中益氣、女貞子補益肝腎、仙鶴草扶正補虛可調節臟腑功能、補益正氣;白蔻仁芳香化濕、姜半夏消痞散結、竹茹清熱化痰、雞血藤去瘀血生新血、枳殼破氣行痰消積、桂枝助陽化氣可祛除“痰、瘀、毒、熱、濕”等邪氣;陳皮理氣健脾、薏苡仁健脾利濕、黃精健脾益腎、大棗補脾益氣、玉竹養胃生津，可促進脾胃健運，使氣血生化有源，則虛損易復，全方共奏溫存以養、調補五臟、扶正祛邪之效[16-17]。三焦為氣血津液精的生發轉化之所，三焦針法取膻中、中脘、氣海任脈三穴，膻中位居上焦，中脘位居中焦當胃，氣海位居下焦腹中，可使氣血津轉化與升降出入如常，輔以足三里健脾化痰、血海調節氣血、外關助三焦通調，共奏益氣調血、扶本培元、疏調三焦之效。研究顯示機體元氣不足可致機體免疫功能失調，T淋巴細胞亞群水平異常，且化療藥物亦屬外毒，在化療基礎上聯合中藥外治內用，均可補益有形實邪所耗傷元氣，因此治療后觀察組細胞免疫功能優于對照組，惡心嘔吐、神經毒性等不良反應發生率低于對照組[18]。

在“治病求本”中醫學思想的指導下，以仙芪扶正顆粒補益正氣，以三焦針法改善脾胃運化，共同調節人體氣血陰陽、臟腑經絡，從而改善身體狀況，提高化療耐受度[19]。因此本研究中，治療后觀察組和對照組QLQ-C30各維度評分高于治療前，Piper疲乏量表評分、中醫癥狀評分均顯著低于治療前，觀察組變化更為顯著，即觀察組癥狀緩解、癌因性疲乏程度降低、生命質量提高。Ⅲ-Ⅳ期結直腸癌患者氣虛陰陽不足，日久則氣不能運血，使得衛陽內陷、津液銷爍、血行不利，而形成阻滯實邪。仙芪扶正顆粒中姜半夏燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結，竹茹清熱涼血化痰，雞血藤活血生血、祛瘀舒筋，枳殼理氣寬中除痰滯，桂枝溫通經脈、實表祛邪，均可幫助實邪消解。因此觀察組DRC高于對照組，可進一步減少癌組織分泌腫瘤血清標志物，故而2組治療后血清CEA、CA724、CA19-9水平低于治療前，觀察組低于對照組，歐劍標等[20]研究亦顯示聯用中醫治療手段，可控制癌細胞增殖，提高化療效果。

綜上所述，在化療基礎上，聯用仙芪扶正顆粒及三焦針法可降低Ⅲ-Ⅳ結直腸癌患者CEA、CA724水平，改善其免疫功能，降低癌因性疲乏，提高生命質量，進而改善患者對化療耐受性，療效確切，值得臨床推廣應用。

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（2020-03-27收稿 責任編輯：芮莉莉）