定經湯聯合雌二醇凝膠治療氯米芬促排卵周期中薄型子宮內膜患者

王曉軼 金富銳

摘要 目的：探索在使用枸櫞酸氯米芬（CC）促排卵周期中，應用定經湯聯合雌二醇凝膠治療薄型子宮內膜患者的臨床療效及臨床妊娠率。方法：選取2019年1月至2020年2月中國福利會國際和平婦幼保健院收治的CC促排周期中薄型子宮內膜患者120例作為研究對象，按照隨機數字表法分為A組（定經湯聯合雌二醇凝膠組）、B組（雌二醇凝膠組）、C組（補佳樂組），每組40例，均治療1個月經周期，比較3組患者的臨床療效、治療期間的子宮內膜厚度、子宮內膜超聲形態類型、排卵率及臨床妊娠率。結果：治療后，A、B 2組的臨床療效、子宮內膜厚度、A型內膜占比顯著優于C組（P<0.05），且A、B 2組比較無統計學意義（P>0.05）;治療后，3組患者的排卵率組間比較差異無統計學意義（P>0.05）;A組的臨床妊娠率顯著優于B組和C組，3組臨床妊娠率比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：CC促排卵周期中應用定經湯聯合雌二醇凝膠療效顯著，可改善子宮內膜容受性，提高臨床妊娠率，值得臨床推廣使用。

關鍵詞 定經湯;雌二醇凝膠;子宮內膜;促排卵

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy and clinical pregnancy rate of Dingjing Decoction combined with estradiol gel in the treatment of patients with thin endometrium during the ovulation cycle using clomiphene citrate（CC）.Methods：A total of 120 patients with thin endometrium in the CC promotion cycle from January 2019 to February 2020 in International Peace Maternity & Child Health Hospital of China Welfare Institute were selected as the research objects and were divided into group A（Dingjing Decoction combined with estradiol gel group）and group B（estradiol gel group）and group C（estradiol valerate group），with 40 cases in each group.All were treated for 1 menstrual cycle.Clinical efficacy，endometrial thickness and endometrial ultrasound morphological type，ovulation rate and clinical pregnancy rate of the 3 groups before and after treatment were compared.Results：After treatment，the clinical efficacy，endometrial thickness，and the proportion of type A endometrium in groups A and B were significantly better than group C（P<0.05），and the comparison between groups A and B was not statistically significant（P>0.05）After treatment，there was no significant difference in the ovulation rate between the 3 groups（P>0.05）; the clinical pregnancy rate of group A was significantly better than that of group B and C，and the difference in clinical pregnancy rate of the 3 groups was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The application of Dingjing Decoction combined with estradiol gel in the CC ovulation cycle has a significant effect，which can improve the endometrial receptivity and the clinical pregnancy rate，which is worthy of clinical promotion.

Keywords Dingjing Decoction; Estradiol gel; Endometrium; Ovulation induction

中圖分類號：R271;R242 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.026

不孕癥作為婦科常見疾病，約占已婚婦女的5% ～8%[1]，其中排卵障礙是不孕的主要原因之一。針對此類患者，臨床首選促排卵治療。枸櫞酸氯米芬（Clomiphene Citrate，CC）作為促排卵的一線口服藥物，由于其較強的抗雌激素作用，影響子宮內膜的生長發育，導致子宮內膜容受性（Endometrial Receptivity，ER）降低，臨床妊娠率僅為30% ～40%[2]。定經湯作為治療女性經期紊亂的專方，可增加患者子宮內膜厚度和容受性，促進胚胎著床以提高臨床妊娠率，近年來常與促排卵藥聯合使用[3-4]。而在排卵前短期大劑量給予外源性雌激素，亦可改善子宮內膜的發育及容受性[5-6]。但口服大劑量雌激素，對消化道有刺激作用且增加血栓風險，患者的依從性較差[7-9]。雌二醇凝膠作為經皮雌激素，因無肝臟首過效應，可避免口服雌激素導致的消化道不良反應[10]，且不增加血栓風險[11]，若與定經湯聯合用藥，有可能成為促排卵周期中改善子宮內膜發育及容受性的優選方案。為探討定經湯和雌二醇凝膠在促排卵周期中對子宮內膜容受性和臨床妊娠率的影響，現開展一項隨機對照研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年2月在中國福利會國際和平婦幼保健院中醫婦科收治的CC促排周期中薄型子宮內膜患者120例為研究對象，按照隨機數字表法分為A組（定經湯聯合雌二醇凝膠組）、B組（雌二醇凝膠組）、C組（補佳樂組），每組40例，3組均行CC促排治療。A組患者年齡21～44歲，平均年齡（32.51±4.35）歲，病程1～3年，平均病程（1.55±0.79）年;B組患者年齡22～45歲，平均年齡（32.03±3.98）歲，病程1～3年，平均病程（1.62±0.67）年;C組患者年齡21～45歲，平均年齡（31.66±4.03）歲，病程1～3年，平均病程（1.47±0.83）年。3組患者的年齡及病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經本院醫學倫理委員會審批通過，且取得患者及其家屬同意，并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 薄型子宮內膜診斷標準[12]：采用陰道超聲監測排卵，卵泡平均直徑在18 mm及以上時，子宮內膜厚度在8 mm以下者。

1.3 納入標準 1）年齡在21～45歲，稀發排卵或無排卵，不孕年限在1～3年者;2）既往曾采用CC促排卵治療，并符合薄型子宮內膜診斷標準者;3）經子宮輸卵管造影（HSG）證實至少有一側輸卵管通暢者;4）配偶生殖功能正常，即生殖器官發育無畸形，有正常性生活，精液常規正常。

1.4 排除標準 1）生殖系統先天發育不良或畸形、輸卵管器質性疾病、免疫性不孕者;2）合并子宮或卵巢腫瘤、子宮畸形、宮腔粘連等婦科疾病者;3）合并其他內分泌疾病者;4）嚴重的心、肝、腎疾病及患其他不適宜妊娠疾病者;5）對研究藥物或成分過敏者。

1.5 脫落與剔除標準 脫落標準：因故未完成本研究所規定的治療及觀察周期者。剔除標準：不符合納入標準，符合排除標準者;研究期間未能按照規定用藥或者中途退出者。

1.6 治療方法

1.6.1 A組 于月經周期第5天給予口服CC（法地蘭，塞浦路斯高特制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20091079）50 mg，1次/d，共5 d，在促排卵治療基礎上，給予定經湯（菟絲子30 g、白芍30 g、當歸30 g、熟地黃15 g、山藥15 g、白茯苓9 g、荊芥炭6 g、柴胡15 g）治療4周，300 mL為1劑，分早晚溫服。同時，于月經周期第9天（CC口服最后1 d）加用雌二醇凝膠（武漢健民集團隨州藥業有限公司，國藥準字H20051153）治療，均勻涂抹于大腿內側，5 g/次，1次/d。在月經周期的第9天，采用陰道超聲對患者卵泡發育情況進行監測，當卵泡平均直徑≥18 mm時，確定為hCG日，肌注hCG（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H44020673）10 000 U誘導排卵，并指導同房，肌注后48 h再次行陰道超聲觀察有無排卵。排卵后加用地屈孕酮片（SolvayPhArmacEuticalsB.V.，荷蘭，進口藥品注冊證號：H20130110）10 mg，2次/d，共14 d。排卵后35 d行陰道超聲檢查，提示宮腔內見妊娠囊及原始心管搏動時診斷為臨床妊娠。

1.6.2 B組 于月經周期第5天給予口服CC 50 mg，1次/d，共5 d，月經周期第9天，加用雌二醇凝膠治療，用法用量及后續治療方法同A組。

1.6.3 C組 于月經周期第5天給予口服CC 50 mg，1次/d，共5 d，月經周期第9天，加服戊酸雌二醇片（拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20130009）治療，2 mg/次，1次/d，后續治療方法同觀察組A。

3組治療時間為3個月經周期，具體治療方法見圖1。

1.7 觀察指標

1.7.1 臨床療效比較 3組患者于治療后行陰道超聲監測卵泡大小，于hCG日比較3組間子宮內膜厚度，并計算治療總有效率，治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.7.2 治療期間子宮內膜厚度比較 3組患者定期行陰道超聲檢查，記錄月經周期第9天和hCG日的雙層子宮內膜厚度。

1.7.3 hCG日子宮內膜超聲形態類型比較 hCG日，通過超聲檢查確定子宮內膜超聲形態類型，比較3組患者的A型子宮內膜形態占比。子宮內膜超聲形態類型按Gonen等[13]評價分為類A、B、C型，A型：三線型，外層和中央為強回聲線，外層與宮腔中線之間為低回聲區或暗區;B型：均一的中等強度回聲，宮腔強回聲中線斷續不清;C型：均質強回聲，無宮腔線回聲。

1.7.4 排卵及臨床妊娠情況比較 3組患者均統計排卵成功例數和臨床妊娠例數，計算排卵率和臨床妊娠率，排卵率=排卵成功例數/總例數×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠例數/總例數×100%。所有病例均由同一主治醫生在同一臺機器上進行操作。

1.7.5 治療前后內分泌指標比較 治療前和治療后3個月，3組患者分別于月經第3天采集靜脈血，采用化學發光免疫法檢測卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）水平。

1.8 療效判定標準 顯效：治療后卵泡平均直徑≥18 mm時，子宮內膜厚度≥8 mm;有效：治療后卵泡平均直徑≥18 mm時，子宮內膜厚度<8 mm，但大于治療前子宮內膜厚度;無效：治療后卵泡平均直徑≥18 mm時，子宮內膜厚度無明顯變化或小于治療前子宮內膜厚度[14]。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學分析，其中計量資料用均數±標準差（±s）表示，計數資料用例數或百分比（%）表示，3組均數的比較采用ANOVA檢驗，組間比較采用LSD檢驗;如3組間方差不齊，則采用Games-Howell檢驗;以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 結果顯示，A、B 2組的臨床療效優于C組（P<0.05），且A、B 2組患者的臨床療效比較差異無統計學意義（χ2=0.213，P=0.644），A、B、C 3組臨床總有效率差異有統計學意義（P=0.002）。見表1。

2.2 治療期間子宮內膜厚度比較 結果顯示，月經周期第9天，3組患者子宮內膜厚度比較差異無統計學意義（P>0.05），hCG日，A、B 2組患者子宮內膜較C組顯著增厚（P<0.05），且A、B組比較差異無統計學意義（t=0.136，P=0.892）。見表2。

2.3 hCG日子宮內膜超聲形態類型比較 結果顯示，hCG日A、B 2組A型內膜占比顯著高于C組（P<0.05），且A、B 2組比較無統計學意義（χ2=0.228，P=0.633）;3組B型和C型內膜類型比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4 排卵及臨床妊娠情況比較 結果顯示，3組患者的排卵率組間比較差異無統計學意義（P>0.05），臨床妊娠率比較差異有統計學意義（P<0.05），且A組臨床妊娠率顯著高于B組和C組（P<0.05），A、B 2組比較差異有統計學意義（χ2=4.588，P=0.032）。見表4。

2.5 3組患者內分泌指標比較 治療前，2組患者的FSH、E2和LH水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療3個療程后，3組患者的FSH無顯著變化，A、B 2組患者的E2水平均顯著提高，LH均顯著降低（P<0.05）;A組患者E2水平顯著高于C組，差異有統計學意義（t=2.504，P<0.05）。

3 討論

近年來，隨著社會壓力的增加及生活習慣的改變，女性不孕癥的發生率呈上升趨勢[15]，其中排卵障礙性不孕占25% ～35%[16]。枸櫞酸氯米芬作為排卵障礙的一線用藥，在臨床上廣泛應用，其化學結構式和雌激素相似，具有雌激素激動與拮抗的雙重作用，可通過競爭性結合下丘腦雌激素受體產生低雌激素效應，反饋性誘導垂體分泌的卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）及黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）增加，從而刺激卵巢排卵。但由于其抗雌激素作用，一方面與子宮頸管的雌激素受體結合，使宮頸上皮細胞黏液分泌減少，不利于精子穿入，另一方面，可競爭性拮抗子宮內膜甾體激素受體，抑制子宮內膜的生長發育。過薄的子宮內膜導致ER降低，不利胚胎的著床，造成“高排低孕”的現象。

現代醫學認為ER是決定受精卵著床成功的關鍵因素之一，與不孕癥密切相關[17]。目前主要通過陰道超聲監測，包括子宮內膜厚度、子宮內膜形態、子宮內膜下血流等對其進行評估，而其中子宮內膜厚度已被確認是判定ER的關鍵指標，也是受精卵成功著床的重要保證[18-19]。目前醫學研究者普遍認為當卵泡成熟時，子宮內膜厚度若小于8 mm，受精卵著床率及妊娠率將會顯著降低[12]。還有學者認為，卵泡晚期子宮內膜類型在一定程度上可預測妊娠結局[20-21]，其中A型子宮內膜妊娠率要高于B型和C型，即認為A型子宮內膜是適合胚胎著床并成功妊娠的最佳形態[22]。

研究顯示[5-6，23-24]，在卵泡期補充外源性雌激素，可促進子宮內膜的增生，使子宮內膜平滑肌收縮功能增強，ER提高，進而使臨床妊娠率得以提升。其中補佳樂是口服雌激素，其活性成份戊酸雌二醇為天然的雌激素，可促進子宮內膜的生長發育和受精卵的著床，但大劑量使用后導致的胃腸道刺激和血栓風險，對患者依從性造成一定影響[7-9]。而雌二醇凝膠作為含天然雌激素17β-雌二醇的經皮雌激素，經皮膚吸收后由特定的“釋藥系統”緩慢釋放入血，使血清雌二醇水平逐漸增加并達到穩態，具有吸收好，生物利用度高的特點。該藥可避免口服制劑的肝臟首過效應，能減少肝臟的代謝負荷且不增加血栓風險，適用于有肝膽疾病和血栓形成傾向、消化道吸收障礙或因口服給藥而出現消化道癥狀者[10]。

近年來眾多臨床研究發現，相對于西醫治療，中醫藥在治療排卵障礙性不孕癥方面取得了良好進展。祖國中醫學認為，肝氣舒則腎精旺，方可使氣血調和、沖任相資、血海蓄溢正常。《傅青主女科》云：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”。傅氏這一觀點恰好與現代醫學中“胚胎能否成功種植取決于子宮內膜容受性是否良好”的觀點不謀而合。臨床研究證實，疏肝補腎之法可改善子宮內膜容受性，達到提高臨床妊娠率的目的。黃紫微等[25]觀察疏肝補腎中藥對慢性應激肝郁型小鼠子宮內膜容受性的影響，發現疏肝補腎中藥組小鼠的血清雌二醇、孕酮、人絨毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，HCG）及子宮內膜血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）水平較模型組明顯升高，這提示疏肝補腎法可改善子宮內膜容受性。耿丹丹等[26]的研究表明，補腎法、疏肝法均能夠上調圍著床期小鼠子宮內膜內皮型一氧化氮合酶（Endothelial Nitric Oxide Synthetase，eNOS）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）的表達，增加血管通透性，從而改善子宮內膜容受性，并且疏肝法在改善血管通透性方面的作用優于補腎法。基于此，本研究選用具有疏肝補腎之效的定經湯聯合經皮雌激素治療。定經湯出自《傅青主女科》，該方由菟絲子、白芍、當歸、熟地黃、山藥、茯苓、荊芥、柴胡8味藥物組成，方中當歸、白芍養血柔肝，菟絲子、熟地黃補腎填精，柴胡、荊芥疏肝解郁，白術、茯苓健脾益氣，諸藥合用，共奏疏肝補腎兼健脾之效[3]。

現代藥理學研究證實，補腎類中藥有促進體內激素受體親和力的作用[27]，定經湯中芍藥可以刺激雌激素合成素的分泌，而促使雌二醇分泌[28]，菟絲子黃酮類物質有類雌激素樣作用，且菟絲子水提物具有抗OHSS作用[29-30]，這為定經湯對改善子宮內膜容受性提供了藥理學依據。

結果顯示，A、B 2組的臨床療效、hCG日的子宮內膜厚度及A型內膜占比均優于C組（P<0.05），且A、B 2組比較差異無統計學意義（P>0.05），提示傳統中藥和經皮雌激素對于ER的改善作用優于口服雌激素，這可能與經皮雌激素的吸收效果優于口服雌激素相關;3組患者的排卵率組間比較差異無統計學意義（P>0.05），但A組的臨床妊娠率顯著高于B組和C組（P<0.05），提示中西醫結合治療相對于單純應用雌激素，患者臨床妊娠率更高，這可能與該方能更好地改善子宮內膜容受性，并使得卵泡及胚胎的發育和子宮內膜厚度同步有關，但由于本文研究周期有限，并未很好地揭示其提高臨床妊娠率的機制。日后，尚需進一步擴大樣本量以作更深入的研究探索。

綜上所述，氯米芬聯合定經湯+雌二醇凝膠治療排卵障礙性不孕癥療效可靠，能改善子宮內膜容受性，并提高臨床妊娠率，值得臨床推廣使用。

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（2020-08-23收稿 責任編輯：徐穎）