艾司洛爾聯合右美托咪定對重型顱腦創傷患者去骨瓣減壓術后腦代謝及預后的影響

徐麗，張玉坤，吳江，陳軍△，嵇富海

重型顱腦創傷發生率高居全身創傷的第2位，且好發于青壯年，致死致殘率極高，外科手術清除血腫和壞死腦組織并去骨瓣減壓可以降低患者病死率和病殘率［1-2］。但是，顱腦創傷后繼發的腦缺血缺氧、腦水腫仍可影響腦灌注壓和顱內微循環，導致腦細胞代謝紊亂、無氧酵解增加等病理生理反應［3］。鎮靜藥物是顱腦外科去骨瓣減壓術后重要的輔助治療手段，具有減輕創傷后應激反應、降低腦組織代謝、調節顱內壓（ICP）等作用。右美托咪定作為一種鎮痛鎮靜藥物，具有控制交感活性、改善應激反應的作用，已廣泛應用于神經外科重癥患者的治療［4］。艾司洛爾是β1受體阻滯劑，具有一定的抗交感作用，多被用于高血壓及心動過速的治療，但對重型腦創傷后腦代謝及腦血流的影響尚不明確［5］。本研究對接受去骨瓣減壓術的重型顱腦創傷患者術后采用艾司洛爾聯合右美托咪定治療，探討聯合治療方案對于重型顱腦創傷患者的腦代謝及ICP的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2015年1月—2018年12月收治于蘇州大學附屬第一醫院麻醉科/中心重癥監護室（ICU）或神經外科重癥監護室（NICU）的重型顱腦創傷并行單側去骨瓣減壓手術的患者60例。采用隨機信封法分為艾司洛爾聯合右美托咪定治療組（聯合治療組，30例）和單用右美托咪定治療組（對照組，30例），術后分別給予艾司洛爾聯合右美托咪定治療和右美托咪定治療。2組患者一般情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審批同意，所有入組患者家屬均簽署知情同意書。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups表1 2組患者臨床資料的比較

1.2 納入與排除標準納入標準：（1）有明確顱腦創傷史，經頭部CT明確診斷。（2）予單側去骨瓣減壓術。（3）年齡＞18歲。（4）入院時GCS評分4～8分。（5）術后復查CT確認無需再次手術。排除標準：（1）深昏迷，雙側瞳孔散大。（2）入院時檢查收縮壓＜90 mmHg。（3）合并心臟、肺、腎臟等器官功能衰竭。（4）對右美托咪定或艾司洛爾過敏。

1.3 治療方法（1）單側去骨瓣減壓術。患者仰臥位，全身麻醉后做常規大骨瓣開顱，術中清除血腫和壞死腦組織，經額部皮質穿刺側腦室額角，置入帶腦室引流的ICP傳感器，骨瓣去除，常規關顱，帶管進入ICU。（2）圍手術期管理。①鎮靜藥物應用：對照組給予右美托咪定（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248；批號190525BP）1μg/（kg·h）靜脈泵入，持續10 min，進入鎮靜狀態后，予以0.2～0.7μg/（kg·h）靜脈泵入維持，每天2次，給藥時間≤7 d。聯合治療組給予右美托咪定（給藥方式同對照組）+艾司洛爾（齊魯制藥有限公司，國藥準字H19991059；批號9A0032C05）0.05～0.20 mg/（kg·min）靜脈泵入維持，每天2次，給藥時間≤7 d。②常規處理：患者按照美國嚴重創傷性顱腦損傷的管理指南第四版［6］進行監測評估，去骨瓣減壓術后動態監測ICP，通過ICP探頭的腦室外引流裝置留取腦脊液（CSF）進行檢測，判斷是否存在顱內感染；傷口每1～2 d換藥，10～14 d視愈合情況予以拆線；術后根據痰培養、CSF培養及藥敏結果予以敏感抗生素治療，根據患者呼吸情況予以氣管切開及呼吸機輔助通氣治療等。

1.4 觀察指標（1）分別于治療前和治療后1、3、7 d從顱內壓探頭的腦室外引流裝置直接留取CSF，采用全自動血氣分析儀（ABL-90）檢測CSF乳酸含量；采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測CSF中S100B蛋白水平（試劑盒購自美國R&D公司）。（2）測量2組患者治療前和治療后1、3、7 d ICP變化情況，ICP分級標準：5～15 mmHg為正常，16～20 mmHg為輕度增高，21～40 mmHg為中度增高，＞41 mmHg為重度增高。（3）于鎮靜藥物應用期間和停藥后24 h內觀察并記錄藥物不良反應，主要為低血壓和心動過緩。（4）比較2組患者治療后14 d的GCS評分和美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分變化。

1.5 隨訪和預后評估出院后共隨訪6個月，預后隨訪以電話、微信交流或患者來院復診的方式進行，每月1次。采用Glasgow預后分級（GOS，1～5分）評價長期預后：1分為死亡；2分為植物生存；3分為重度傷殘，意識清楚但生活無法自理；4分為中度殘疾，可在一定保護下獨立生活工作；5分為恢復良好或存在輕度神經障礙，可獨立正常生活和工作。其中1～3分為不良預后，4～5分為良好預后。

1.6 統計學方法采用SPSS 23.0進行統計學分析。所有計量資料均進行正態性檢驗及方差齊性檢驗，符合正態分布計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，采用重復測量數據的方差分析和獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料采用Mann-WhitneyU檢驗進行分析比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者CSF中乳酸含量和S100B蛋白表達水平比較時間和治療方法對CSF中乳酸和S100B的表達均有影響，且兩者存在交互效應，2組患者治療前CSF乳酸含量和S100B蛋白表達水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；從治療后第1天開始，2組CSF乳酸含量和S100B蛋白表達水平總體均呈下降趨勢；聯合治療組患者治療后1、3、7 d的乳酸含量和S100B蛋白表達水平均低于對照組。見表2。

Tab.2 Comparison of lactin and S100B concentrations in CSF at different time points between the two groups表2 2組患者不同時間點CSF乳酸含量和S100B蛋白表達水平比較 （n=30，±s）

Tab.2 Comparison of lactin and S100B concentrations in CSF at different time points between the two groups表2 2組患者不同時間點CSF乳酸含量和S100B蛋白表達水平比較 （n=30，±s）

＊＊P＜0.01；乳酸：F組間=16.581，F時間=229.398，F交互=9.273，均P＜0.01；S100B：F組間=87.519，F時間=1 524.746，F交互=45.613，均P＜0.01

組別對照組聯合治療組t乳酸（mmol/L）治療前11.81±2.04 11.58±1.96 0.453治療后1 d 8.59±2.05 7.21±1.42 3.016＊＊治療后3 d 7.38±2.24 4.93±1.83 4.633＊＊治療后7 d 6.18±3.16 3.21±2.03 4.341＊＊組別對照組聯合治療組t S100B（μg/L）治療前2.54±0.14 2.53±0.16 0.052治療后1 d 2.23±0.08 2.07±0.12 5.848＊＊治療后3 d 1.84±0.17 1.37±0.15 11.228＊＊治療后7 d 1.38±0.09 1.16±0.10 9.017＊＊

2.2 2組患者治療前后ICP變化時間和治療方法對ICP均有影響，且存在交互效應。2組患者治療前ICP比較差異無統計學意義（P＞0.05）；從治療后第1天開始，2組ICP呈下降趨勢；聯合治療組治療后1、3、7 d的ICP分別均低于對照組，見表3。

Tab.3 Comparison of ICP at different time points between the two groups表3 2組患者不同時間點ICP比較（n=30，mmHg，±s）

Tab.3 Comparison of ICP at different time points between the two groups表3 2組患者不同時間點ICP比較（n=30，mmHg，±s）

＊＊P＜0.01；F時間=173.356，F組間=28.416，F交互=5.414，均P＜0.01

組別對照組聯合治療組t治療前23.7±2.6 22.4±3.1 1.702治療后1 d 18.4±2.7 13.8±3.1 6.118＊＊治療后3 d 17.4±3.3 14.9±3.3 2.990＊＊治療后7 d 14.4±4.1 9.9±3.6 4.481＊＊

2.3 2組患者治療后GCS評分和NIHSS評分變化治療后14 d，聯合治療組GCS評分和NIHSS評分均高于對照組（P＜0.01）。見表4。

Tab.4 Comparison of GCS score and NIHSS score before and after treatment between the two groups表4 2組患者治療2周后的GCS和NIHSS評分比較（n=30，分，±s）

Tab.4 Comparison of GCS score and NIHSS score before and after treatment between the two groups表4 2組患者治療2周后的GCS和NIHSS評分比較（n=30，分，±s）

＊＊P＜0.01

組別對照組聯合治療組t GCS評分6.46±1.19 7.66±1.56 3.343＊＊NIHSS評分4.10±1.26 4.96±0.88 3.063＊＊

2.4 2組隨訪時GOS評分比較出院后6個月隨訪時，聯合治療組患者GOS評分與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

Tab.5 Comparison of GOS score 6 months after followup between the two groups表5 2組患者6個月后GOS評分比較［n=30，例（%）］

2.5 2組患者不良反應發生情況比較對照組8例（27%）出現心動過緩，8例（27%）出現血壓下降。聯合治療組6例（20%）出現動過緩，10例（33.3%）出現血壓下降。2組患者心動過緩和血壓下降的發生率比較均無統計學意義（χ2分別為0.373和0.318，均P＞0.05）。

3 討論

重型顱腦創傷致殘致死率高，長期以來治療效果欠佳。重型顱腦創傷除了創傷本身所致的腦組織損傷及血腫形成以外，其繼發的一系列病理生理過程包括神經細胞能量代謝障礙、血流動力學調節異常等均會加重腦組織缺血缺氧和神經元損傷，臨床上表現為ICP進行性升高，最終導致不良預后［6-7］。開顱手術可以清除損傷所致的壞死腦組織和血腫，同時通過去骨瓣來緩解圍手術期的ICP增高［8］；但并不能緩解腦損傷后交感中樞興奮性傳出增強導致的腦代謝增加，因此適當的鎮靜降低腦代謝及傷害性刺激誘發的交感神經反應在圍手術期治療顯得尤為重要。

腦能量代謝需求量大，幾乎完全依賴于葡萄糖的氧化。顱腦創傷后，腦能量代謝需求急劇增加，而受損的腦組織因缺血缺氧等因素導致糖有氧代謝障礙，使得無氧酵解增加致乳酸大量產生，從而導致CSF中乳酸水平病理性升高［9］。因血腦屏障的存在，傳統的血乳酸與CSF乳酸水平存在差異，并且血乳酸水平受肺部感染、心功能不全等多種腦外因素所干擾，故而CSF乳酸更能反映腦代謝狀態。已有研究表明，CSF乳酸水平可預測顱腦創傷患者的預后［10］。此外，S100B蛋白是一種主要存在于神經膠質細胞的神經組織特異性蛋白質，細胞損傷或應激時誘導其過量表達，并在腦創傷急性期從受損細胞中滲漏，積聚在細胞外間隙［11］。研究表明動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者CSF中S100B蛋白水平高提示腦損傷嚴重，預后不佳［12-13］。因此，檢測CSF乳酸和S100B可以較為全面準確地評估顱腦組織損傷程度及代謝情況，有可能進一步預測病情預后。

右美托咪定具有鎮痛鎮靜作用，幾乎不影響呼吸，并可保留喚醒功能［14］。近年來，越來越多的研究表明右美托咪定具有器官保護功能，其中也包括腦保護作用［15-16］。He等［17］通過對9項臨床試驗的404例顱腦手術病例的薈萃分析發現，右美托咪定能夠改善顱腦手術中血流動力學的穩定性，具有神經保護作用。艾司洛爾是一種超短效、高選擇性的β1受體阻滯劑，能夠抑制傷害性刺激引起的腎上腺素能反應。有研究表明循環中兒茶酚胺水平與顱腦創傷的死亡率直接相關［18］。而在大鼠腦卒中模型中已發現艾司洛爾可通過降低中樞神經系統的交感興奮性來降低腦血流及腦代謝率，進而發揮腦保護作用［19］，但是在臨床應用中尚鮮見相關報道。筆者使用右美托咪定和艾司洛爾聯合治療，發現聯合治療相比對照組可以有效降低CSF中乳酸含量和S100B蛋白表達水平及ICP，同時治療后14 d的GCS評分和NIHSS評分均優于對照組。其可能機制為：艾司洛爾聯合右美托咪定一方面可以協同降低內源性兒茶酚胺釋放，降低應激反應，進而降低腦代謝；另一方面可以擴張外周血管，控制平均動脈壓和腦灌注壓，保持血流動力學穩定，降低腦血流和毛細血管靜水壓，控制腦水腫，降低ICP。然而出院后6個月隨訪時，2組患者GOS評分無明顯差異，提示艾司洛爾聯合右美托咪定治療與單用右美托咪定相比，未能有效改善顱腦創傷術后患者的長期預后。可能的原因是本研究的病例數較少，且重型顱腦創傷的病理生理過程復雜，涉及多器官多系統，單一藥物的使用仍有一定的局限性。此外，本研究中聯合治療組和對照組比較不良反應發生率差異無統計學意義，表明在右美托咪定的基礎上加用艾司洛爾并未明顯增加不良反應。

綜上所述，與單用右美托咪定治療對比，艾司洛爾聯合右美托咪定治療可有效降低重型顱腦創傷去骨瓣減壓術患者CSF乳酸和S100B蛋白水平并降低ICP，且不良反應輕微，但不能改善患者的長期預后。由于本研究樣本量小，只提示了艾司洛爾在重型顱腦創傷圍手術期治療中的可能應用潛力，對于其具體作用機制和對長期預后的影響仍有待后續深入研究。