普拉克索聯(lián)合低溫血液透析治療尿毒癥患者不寧腿綜合征的效果觀察

魯 華，郭更新，劉愛翔，霍鵬飛，劉 倩，劉 靜，王 晶，董林艷，王明銘，張玉靜

目前我國維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者已突破60萬，隨著透析齡的延長，各種慢性并發(fā)癥的發(fā)病率也逐年上升。其中，不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)在尿毒癥患者中較為普遍，文獻(xiàn)報(bào)道該類人群RLS的患病率為28%～62%[1]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群的5%～15%[2]。研究顯示，合并RLS的慢性腎臟病患者有較高心血管事件發(fā)病率及病死率，RLS成為困擾MHD患者和臨床醫(yī)生的難題[3]。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組認(rèn)為，治療帕金森病的抗組胺藥普拉克索對成人RLS安全有效，推薦其為RLS的一線治療藥物[4]。普拉克索臨床起效慢、療效不十分理想，且長期服用該藥物還可能導(dǎo)致醫(yī)源性癥狀加重。本研究旨在探討普拉克索聯(lián)合低溫血液透析模式對MHD患者并發(fā)RLS治療的有效性及安全性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①確診為終末期腎功能衰竭，年齡30～76歲，接受MHD治療6個(gè)月以上者。②符合2014年RLS的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：活動(dòng)雙下肢的強(qiáng)烈愿望，常伴雙下肢不適感或不適感導(dǎo)致了活動(dòng)下肢的欲望；強(qiáng)烈的活動(dòng)欲望及任何伴隨的不適感，出現(xiàn)于休息或不活動(dòng)(如患者處于坐位或臥位)時(shí)，或于休息不活動(dòng)時(shí)加劇；活動(dòng)(如走動(dòng)或伸展腿)過程中，強(qiáng)烈的活動(dòng)欲望和伴隨的不適感可得到部分或完全緩解；強(qiáng)烈的活動(dòng)欲望和伴隨的不適感于傍晚或者夜間加重，或僅于傍晚或者夜間出現(xiàn)。上述臨床癥狀不能單純由另一種疾病或現(xiàn)象解釋，如肌肉痛、靜脈瘀滯、下肢水腫、關(guān)節(jié)炎、下肢痙攣、體位不適、習(xí)慣性拍足。RLS的臨床病程均為慢性(≥3個(gè)月)。RLS的嚴(yán)重程度分級：輕度為偶爾發(fā)作，輕微影響入睡，不引起明顯痛苦；中度為1周發(fā)作少于2次，明顯影響入睡，中度干擾睡眠，輕度影響日間功能；重度為1周發(fā)作3次或3次以上，嚴(yán)重干擾患者夜間睡眠，日間出現(xiàn)明顯癥狀。③入組前每周接受2次常溫普通透析及1次高通量透析治療，時(shí)間≥2周。④本研究經(jīng)我院倫理委員會討論批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 入組前30 d內(nèi)服用過鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、治療帕金森病或抗癲癇類藥物者；對普拉克索過敏者；不能耐受低溫血液透析治療者；下肢動(dòng)脈粥樣硬化者；透析前測量收縮壓>160 mmHg和(或)舒張壓>110 mmHg者。

1.3一般資料 選擇2015年1月—2019年12月在我院血液凈化中心行MHD且并發(fā)RLS的患者36例為研究對象。男16例，女20例；年齡30～76(52.13±5.77)歲；透析齡6～120(45.13 ±21.44)個(gè)月。原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎24例，糖尿病腎病8例，高血壓腎損傷2例，骨髓瘤腎病1例，造影劑腎病1例。根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分級：中度16例、重度13例、極重度7例。按照治療方法不同分為觀察組和對照組，每組18例。2組性別、年齡、透析齡、鐵蛋白等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組MHD并發(fā)RLS患者一般資料比較

1.4方法 2組均給予口服普拉克索：普拉克索(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG；批準(zhǔn)文號：H20110069)起始劑量為0.125 mg/d，每晚睡前2 h頓服，維持治療1周后，根據(jù)癥狀改善及對藥物的耐受情況增加用量，最大量為0.250 mg/d。觀察組同時(shí)接受每周3次的低溫(透析液溫度35.5℃)血液透析；對照組同時(shí)接受每周3次的常溫(透析液溫度37℃)血液透析。2組均治療4周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1國際不寧腿綜合征研究組(IRLS)評分：由患者對過去1周情況進(jìn)行評估后回答量表所提出的10個(gè)問題。每個(gè)問題的回答分為0～4級，分別記0～4分，分值越高，病情越嚴(yán)重，總分最高40分。0～10分為輕度，11～20分為中度，21～30分為重度，31～40分為極重度。

1.5.2匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分：PSQI為評定睡眠質(zhì)量的工具，包括主觀和實(shí)際睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及白天功能障礙7個(gè)因子，每個(gè)因子按0～3等級計(jì)分。PSQI總分≥8分代表存在睡眠紊亂，評分越高提示睡眠質(zhì)量越差。

1.5.3臨床總體印象改善量(CGI-I)評分：采用8級計(jì)分法(0=未評定、1=改善非常明顯、2=改善明顯、3=輕度改善、4=無變化、5=輕度惡化、6=中度惡化、7=重度惡化)；將評定時(shí)間范圍內(nèi)情況與基線水平比較后做出評定，分值越低療效越好。“未評定”指未給予評判；“改善非常明顯”指癥狀完全或基本消失；“改善明顯”指癥狀肯定好轉(zhuǎn)或部分消失；“輕度改善”指癥狀稍有好轉(zhuǎn)；“無變化”指癥狀未見好轉(zhuǎn)。輕度、中度、重度惡化是指癥狀輕度、中度、明顯加重。

1.5.4生化指標(biāo)：分別于治療前、后抽取2組空腹靜脈血5 ml，送檢鐵蛋白、血紅蛋白、血磷、甲狀旁腺激素，并計(jì)算尿素清除指數(shù)、尿素下降率。

1.5.5不良反應(yīng)：觀察2組有無惡心、嘔吐、頭暈等癥狀。

2 結(jié)果

2.1IRLS、PSQI評分比較 2組治療前IRLS、PSQI評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后IRLS、PSQI評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組MHD并發(fā)RLS患者治療前后IRLS評分與PSQI評分比較分)

2.2CGI-I評估顯效率比較 觀察組CGI-I評估顯效率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組MHD并發(fā)RLS患者CGI-I評估顯效率比較

2.3生化指標(biāo)比較 2組治療前后組間及組內(nèi)鐵蛋白、血紅蛋白、血磷、甲狀旁腺激素、尿素清除指數(shù)、尿素下降率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組MHD并發(fā)RLS患者治療前后血生化指標(biāo)比較

2.4藥物不良反應(yīng) 服藥2～24 h內(nèi)觀察組出現(xiàn)輕度惡心1例，對照組出現(xiàn)2例；間斷嘔吐、頭暈、乏力癥狀觀察組出現(xiàn)2例，對照組1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者均可耐受或自行緩解，無須特殊處理，未影響治療。

3 討論

RLS又稱威利斯不安腿病，是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是患者在休息過程中產(chǎn)生較強(qiáng)的移動(dòng)腿部的愿望，同時(shí)伴有腿部的“跳動(dòng)”“燃燒”或“蟲爬感”“蟻?zhàn)吒小钡炔贿m，或者產(chǎn)生自認(rèn)為難以描述的感覺。Beladi-Mousavi等[6]研究表明，隨著透析齡的延長，RLS患者的患病率明顯增加。RLS嚴(yán)重影響了MHD患者的睡眠、生活質(zhì)量與心理健康，還可導(dǎo)致透析患者心室結(jié)構(gòu)異常。文獻(xiàn)報(bào)道，血液透析合并RLS的患者具有較高的心腦血管事件發(fā)生率及病死率[7]，需要引起臨床醫(yī)生的高度重視。雖然腎移植是治療尿毒癥最有效的措施，但由于腎源所限，絕大多數(shù)患者僅能依賴透析及藥物治療。事實(shí)證明，單純血液透析，甚至多種血液凈化模式相組合均難以有效治療該疾患，本研究旨在探討一種切實(shí)有效的針對MHD合并RLS患者的治療措施。

RLS發(fā)病原因較復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制主要有遺傳因素、毒素蓄積、氧化應(yīng)激、缺鐵、多巴胺功能異常、周圍神經(jīng)病變、局部血液循環(huán)障礙等，其中多巴胺障礙學(xué)說日益受到關(guān)注[8-9]。多巴胺能系統(tǒng)異常、多巴胺水平降低、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制沖動(dòng)下降，從而引起RLS癥狀，與帕金森病發(fā)病機(jī)制有類似之處[10]。多巴胺能受體激動(dòng)劑包括兩大類：麥角類和非麥角類。麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑有卡麥角林和培高利特，但因其易導(dǎo)致肺纖維化、多瓣膜心臟病等嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限[10]。目前常用的非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑有羅匹尼羅、普拉克索、羅替戈汀。其中普拉克索對D2受體的特異性較高，具有完全內(nèi)在活性，不增加腦內(nèi)多巴胺濃度且作用時(shí)間較長[11]。美國睡眠協(xié)會及美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會均強(qiáng)烈推薦普拉克索用于治療中、重度RLS(A級)[12]。張?jiān)栖幍萚13]在健康人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用0.125 mg或0.250 mg普拉克索是安全的。但同時(shí)應(yīng)注意，普拉克索90%通過腎臟排泄，且體內(nèi)分布容積較高，4 h常規(guī)HD的清除率僅32.5%[14]，故腎衰竭患者需注意給藥劑量及間隔。本研究設(shè)計(jì)之初，課題組通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)在患有尿毒癥RLS的MHD患者中，低劑量的普拉克索0.125～0.5 mg/d療效明確，無重大不良反應(yīng)[15]。新近一項(xiàng)針對腹膜透析患者RLS的多中心雙盲RCT研究中，采用的普拉克索劑量范圍是0.125～0.75 mg/d[16]。本課題組選擇了0.125～0.5 mg/d這一用藥范圍，結(jié)果同樣未見重大不良反應(yīng)，證實(shí)其為安全劑量。

目前臨床上對于RLS的治療，除了藥物療法以外，還有高通量血液透析、血液灌流、有氧運(yùn)動(dòng)、按摩、經(jīng)顱磁刺激等[17]。高通量透析膜的孔徑較大，對大、中分子毒素如β2微球蛋白和iPTH等的清除效果優(yōu)于普通透析[18]，聯(lián)合血液灌流也能增加中大分子毒素的清除，故可一定程度上改善RLS癥狀[19]。但由于這些透析模式費(fèi)用昂貴使中低收入患者很難維持治療，本課題組在研究設(shè)計(jì)中盡量降低醫(yī)療成本，并期待最大程度上解決臨床難題。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)國內(nèi)尚無關(guān)于低溫透析治療RLS方面的報(bào)道。β-內(nèi)啡肽的釋放增加與特發(fā)性RLS患者的RLS相關(guān)運(yùn)動(dòng)減少有關(guān)[20]；無并發(fā)RLS的透析患者在低溫(34.5℃)下進(jìn)行4 h血液透析后，機(jī)體β-內(nèi)啡肽水平增加[21]。由此筆者推理，低溫血液透析可能通過促進(jìn)患者機(jī)體β-內(nèi)啡肽釋放，從而減輕RLS癥狀。低溫透析液可以降低血液透析患者的RLS嚴(yán)重程度[22]。因此本課題組將低溫透析用于血液透析患者RLS的治療；考慮到低于35℃的透析液可能導(dǎo)致患者肌肉痙攣、寒冷等不適感，本課題組將透析液溫度設(shè)定在35.5℃，結(jié)果顯示全部納入者均可耐受該透析液溫度。

本研究結(jié)果顯示，2組治療前后鐵蛋白、血紅蛋白、血磷、甲狀旁腺激素、透析充分性指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示普拉克索聯(lián)合低溫血液透析并非通過清除重大分子毒素、改善貧血、增加透析充分性來起作用。低溫透析療法改善RLS癥狀的原因之一可能與全身血管收縮，腦血管灌注增加和缺氧水平降低有關(guān)。另一個(gè)原因可能是低溫透析液調(diào)節(jié)了脊髓的興奮性，神經(jīng)元的活性降低，進(jìn)而減輕RLS的嚴(yán)重程度。Happe等[23]揭示了通過冷凍療法降低局部和全身溫度可成功減輕RLS癥狀，同時(shí)也觀察到全身冷凍法較局部冷凍療法更加有效。本研究中低溫透析不受透析機(jī)型號限制、不提高治療費(fèi)用，且不增加透析期間的醫(yī)護(hù)干預(yù)頻率。另外，有研究者觀察到長期應(yīng)用普拉克索后會出現(xiàn)“惡化”，包括癥狀發(fā)作提前、潛伏期縮短、服藥后有效期縮短而癥狀加重，甚至癥狀累及軀干及上肢。本研究觀察時(shí)間較短，尚未發(fā)現(xiàn)上述“反跳”現(xiàn)象。國內(nèi)目前尚無低溫血液凈化治療透析患者合并RLS的報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，2組治療后IRLS、PSQI評分均較治療前下降，且觀察組低于對照組，證實(shí)小劑量普拉克索可有效控制透析合并RLS患者的癥狀；觀察組CGI-I評分顯效率高于對照組，提示低溫血液透析可在普拉克索治療基礎(chǔ)上增強(qiáng)療效，減輕RLS患者癥狀并改善其睡眠質(zhì)量、提高臨床治療滿意度。筆者主張小劑量普拉克索與低溫血液凈化聯(lián)合使用，可節(jié)約醫(yī)療花費(fèi)，同時(shí)可能減輕單用藥物治療帶來的不良反應(yīng)。

綜上所述，短期內(nèi)應(yīng)用普拉克索聯(lián)合低溫血液透析治療MHD合并RLS安全有效，具有一定優(yōu)勢，臨床開展十分便捷；但長期應(yīng)用的安全性及有效性仍需大規(guī)模隨機(jī)對照研究來探討。