ICU消化道穿孔患者下丘腦-垂體-腎上腺軸的晝夜節律變化

朱小烽 鐘 武 劉發科 伍長學

(西南醫科大學附屬醫院1 ICU，2 急診科，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：287890976@qq.com)

晝夜節律是指在光/黑暗變化的刺激下，受視交叉上核調控的24 h內晝夜變化的節律波動規律，如血壓、心率、體溫等多項生命體征的變化均具有晝夜節律規律[1]。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸是機體內分泌系統的重要組成部分，主要參與調控機體內激素分泌，維持內環境穩定，還參與機體應激反應，調節各個器官的活動及功能。研究表明，HPA軸的功能活動與體溫、血壓等生命體征類似，受到中樞調節，且存在晝夜節律[2]。消化道穿孔是重癥監護病房(intensive care unit，ICU)較為常見的疾病，起病急，進展較快，病情較為危重，ICU住院周期較長，病死率高。而ICU的特殊性，住院的患者難以感知外界環境的變化，長時間入住可導致其生物鐘紊亂，機體內環境、免疫系統等功能失調[3]。本研究探討消化道穿孔患者在ICU住院期間，其HPA軸的功能變化情況，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月至2019年3月在我院ICU住院的消化道穿孔患者141例作為研究對象。納入標準：(1)成年患者；(2)經手術證實為消化道穿孔患者。排除標準：(1)未成年患者；(2)合并有惡性腫瘤患者；(3)伴激素異常分泌者；(4)中途放棄治療或臨床資料不全者或入院后72 h內死亡者；(5)有下丘腦、垂體、腎上腺病變者。根據患者入住ICU的時間分為對照組(住ICU≤3 d)87例和觀察組(住ICU≥4 d)54例。本研究經西南醫科大學倫理委員會審查通過，患者均對本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 收集資料：收集患者年齡、性別、穿孔部位、急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)、序貫器官衰竭評估(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)評分等一般資料。

1.2.2 指標檢測：患者入住ICU后，每日8:00及20:00各采靜脈血10 mL，觀察組連續采血6 d，對照組連續采血1～3 d。血標本經3 000 r/min離心10 min后收集血清，置于-20℃冰箱待檢。采用酶聯免疫吸附測定法測定促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)及皮質酮含量水平。皮質酮、CRH、ACTH酶聯免疫吸附測定法試劑盒均購自南京建成生物科技有限公司(批號：20190330、20190327、20190322)。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較用配對t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料 兩組患者的年齡、性別比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者APACHEⅡ評分、SOFA高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者入住ICU 1～3 d內HPA軸各項指標比較 兩組患者20:00時CRH、ACTH、皮質酮水平均低于8:00，而各時間點對照組患者CRH、ACTH高于觀察組，皮質酮低于觀察組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者入住ICU 1～3 d內HPA軸各項指標比較(x±s)

2.3 觀察組患者入住ICU 1～3 d與4～6 d HPA軸各項指標比較 8:00時，觀察組患者入住ICU 1～3 d期間的CRH、ACTH水平高于4～6 d，皮質酮低于4～6 d(P<0.05)；20:00時，觀察組患者入住ICU 1～3 d期間的CRH、皮質酮水平低于4～6 d，ACTH水平高于4～6 d(P<0.05)，觀察組入住ICU 1～3 d期間20:00時HPA軸各項指標水平均低于20:00時，但入住ICU 4～6 d期間不同時間點HPA軸各項指標比較差異沒有統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 觀察組患者入住ICU 1～3 d與4～6 d HPA軸各項指標的比較(x±s)

3 討 論

有研究表明，糖皮質激素對機體免疫系統具有調節作用,而正常人體內HPA軸有規律的晝夜節律，維持體內激素處于相對穩定狀態，尤其是調節糖皮質激素分泌，從而使機體免疫功能處于正常水平[4]。當機體因炎癥、外傷等因素處于應激狀態時，HPA軸亦會參與應激反應的調控，使機體各器官、系統處于相對穩定狀態[5]。消化道穿孔患者病情發展迅速且嚴重，是重癥醫學科常見疾病，消化道穿孔后常導致嚴重的感染，甚至感染性休克，激活機體應激反應系統，使HPA軸處于功能活躍狀態，加上患者病情較危重，常需要長時間的監護及支持治療，對HPA的正常節律性產生一定的影響，從而導致機體內環境的紊亂。

APACHEⅡ是ICU最常用的評估患者預后及病情的指標，SOFA評分則是評估ICU住院患者體內臟器功能的重要標準，多項針對危重患者相關的臨床研究均將這兩項指標作為評估患者病情的依據[6-7]，本研究中觀察組患者APACHEⅡ及SOFA評分均高于對照組，說明觀察組患者炎癥反應或者器官損害較對照組更為嚴重,這也是觀察組患者ICU住院時間更長的原因。

本研究結果還顯示，入住ICU 1～3 d，兩組患者20:00時CRH、ACTH、皮質酮水平均低于8:00時；但在相同時間點對照組患者CRH、ACTH高于觀察組，皮質酮低于觀察組(均P<0.05)。提示入住ICU早期，患者的HPA軸晝夜節律較為規律，但病情危重的患者，不同時間點皮質酮分泌均處于更加活躍的狀態，這可能是因為隨著感染或者器官損傷的加重，機體的應激反應系統進一步激活，從而使HPA軸的功能處于更加活躍狀態[8]

有研究顯示，腎上腺皮質激素對免疫系統具有雙向作用[2,9]，過度刺激腎上腺皮質分泌皮質激素，可進一步加重炎癥反應，從而使各器官、系統的損傷加重。對于消化道穿孔的患者，難以控制的炎癥反應可進一步加重各個器官、組織、系統損傷，導致腎上腺皮質醇分泌過度，下丘腦、垂體分泌受到抑制。本研究結果顯示，8:00時，與住ICU 1～3 d期間相比，觀察組患者住ICU 4～6 d期間的CRH和ACTH水平降低，皮質酮水平升高，與Lesur等[10]研究結果相似，這可能是由于炎癥的失控，組織對皮質酮的抵抗或者其清除率降低及組織間隙內的皮質酮入血，導致血管內皮質酮含量迅速增加，反饋抑制中樞促釋放激素及促激素的分泌，這對ICU患者抗感染時的激素治療具有重要的指導意義。多項研究表明，過量的外源性激素可以抑制HPA軸功能[11-12]，而嚴重的炎癥反應引起皮質酮分泌過量，進一步促進炎癥反應，導致ICU 患者抗感染治療效果不佳。

本研究結果顯示，觀察組患者入住ICU前3 d，其HPA軸存在晝夜節律，但入住4～6 d后不同時間點HPA軸各項指標比較差異沒有統計學意義(P>0.05)，提示HPA軸逐漸失去晝夜節律，這可能是因為在ICU的特殊環境下，患者長時間缺乏外界光、聲等物理刺激，使下丘腦視交叉上核的晝夜節律起搏器功能發生紊亂。研究表明，血壓、心率、內分泌活動、甚至脂肪組織的代謝在光/暗規律變化下具有規律的變化，但如果長時間被隔離于封閉的環境下，晝夜節律中樞將失去規律的外界刺激，進而使外周反應器官活動喪失其固有的晝夜波動規律[13]。此外，HPA軸功能的變化將影響機體對藥物的反應性、吸收、代謝，從而影響治療效果、甚至增加相應不良反應等[14-15]。Burford等[16]研究表明，HPA軸功能與心血管、免疫等系統關系密切，雖然短時間的HPA軸功能紊亂造成心血管系統的器質性損害較小，但血壓、心率等的不穩定可對病情產生消極影響。因此，可對ICU住院環境進行一定的調節，注意晝夜光/暗變化規律的調控，可能可以改善患者HPA軸的晝夜節律變化，有利于疾病的康復。綜上所述，與病情較輕的患者相比，病情重、入住ICU時間長的消化道穿孔患者HPA軸的晝夜節律紊亂，可能與炎癥應激及長時間住ICU環境有關。