長期類固醇激素治療患者圍術期管理的研究進展

容芳松 梁友君 張 興

(廣西欽州市第一人民醫院麻醉科，欽州市 535000，電子郵箱：125761377@qq.com)

【提要】 長期類固醇激素治療可能導致患者腎上腺功能不全，此類患者在圍術期有可能因此引發腎上腺危象，威脅患者生命安全。目前對于圍術期類固醇激素如何用藥還缺乏統一標準，可通過針對不同病情的個性化處理來預防術中并發癥和減輕術后并發癥。本文就長期類固醇治療患者圍術期的干預方法的研究進展做一綜述。

長期類固醇激素治療是許多常見病癥的基礎治療，包括炎癥性腸病、風濕病、原發性腎功能不全(艾迪生病)、繼發于垂體/下丘腦疾病的腎上腺功能不全、反應性氣道疾病和免疫抑制等。長期類固醇激素治療可導致患者腎上腺功能不全，此類患者在圍術期處理不當可引發腎上腺危象，從而威脅患者生命安全。目前對于類固醇激素在圍術期如何用藥還缺乏統一標準。本文就長期類固醇治療患者的圍術期處理的研究進展做一綜述。

1 類固醇激素的病理生理學基礎

下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)刺激垂體前葉中促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)的產生，ACTH刺激腎上腺皮質分泌皮質醇，當血中腎上腺皮質激素濃度過高時，能抑制下丘腦分泌CRH及垂體分泌ACTH[1]。皮質醇在體內作用廣泛，主要調節糖、蛋白質、脂肪和水鹽代謝，維持心排血量和收縮性、調節β-受體合成和功能以及增加對兒茶酚胺的敏感性。通常腎上腺每天分泌約8～10 mg的皮質醇，皮質醇分泌的瞬時增高可見于對某些疾病或手術的應激反應，對于較小的手術通常可增高50 mg/d，對于更復雜的手術，皮質醇分泌可增高75～150 mg/d，增高程度由于個體差異因人而異，但很少超過200 mg/d[2]

長期類固醇激素治療的患者可能會出現下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸抑制，降低CRH和ACTH水平，導致腎上腺束帶萎縮和皮質醇產生減少，這可能導致圍術期的腎上腺危象的發生。

2 圍術期應用類固醇藥物的歷史背景

1949年，糖皮質激素可的松上市并進入臨床應用，標志著類固醇藥物在免疫抑制治療和許多其他慢性炎癥治療的開始[3]。1952～1953年，Fraser等[4]及Lewis等[5]分別發表案例報告，報告兩例患者術前有長期類固醇激素服用史，于術前停用，但術中出現頑固性低血壓，隨后患者死亡，兩例患者尸檢均顯示雙側腎上腺萎縮。這兩個患者的死因當時歸因于急性腎上腺皮質功能不全而出現的腎上腺危象。隨后長期類固醇治療的患者圍術期接受“應激劑量”類固醇皮質激素(正常劑量的四倍)成為當時用來避免腎上腺危象圍術期處理標準[6]。

在“應激劑量”類固醇激素使用一段時間后，學者們很快發現“應激劑量”的類固醇激素治療在一些患者上是沒有必要的，并且存在一定的副作用[7]。1973年，Kehlet等[8]對73例長期口服潑尼松(5～80 mg/d)的手術患者進行研究，這些患者在術前2 d停藥并在術后3 d恢復用藥，結果顯示有18例患者出現圍術期低血壓，但只有3例患者出現皮質醇水平降低(<15 μg/100 mL)。1997年，Glowniak等[9]研究認為，由于長期類固醇治療導致繼發性腎上腺皮質功能不全的患者在沒有應激劑量的類固醇給藥的情況下不會出現低血壓，只需要在圍術期維持其日常的每日劑量即可。1999年，Thomason等[10]研究了20例在局部麻醉下進行牙齦增生手術的器官移植患者，所有患者在手術之前均接受皮質類固醇治療至少6個月，手術時給予潑尼松7～9 mg/d治療，結果顯示手術前后患者的血壓和ACTH均無明顯差異，因此認為長期類固醇治療的患者在進行牙齦手術前不需要應激劑量的類固醇治療。

Zaghiyan等[11-14]對接受手術治療的炎癥性腸病患者進行研究，根據患者圍術期類固醇藥物的用量分為高劑量組(正常劑量的4倍)、低劑量組(正常劑量的1/3)和對照組(不使用類固醇藥物)，結果顯示，低劑量組的血流動力學不穩定發生率顯著高于高劑量組(P<0.05)，然而，大部分血流動力學不穩定的患者在沒有干預，或者只需要液體復蘇或輸血的情況下就可得到緩解，只有少數患者需要血管活性藥藥治療；在副作用方面，高劑量組心動過速(心率>100 次/min)發生率高于對照組，且術中出血量多于低劑量組；而高劑量組與低劑量組直立性低血壓、腎上腺皮質功能不全的發生率比較無明顯差異，因此認為為了減少高劑量類固醇相關的并發癥，接受手術治療的炎癥性腸病患者應在圍術期使用低劑量的類固醇治療。

但是目前也仍有學者主張在圍術期使用“應激劑量”的類固醇治療。對于原發性腎上腺功能不全和甲狀腺功能減退患者，歐洲內分泌專家共識[15]認為：在存在重大壓力因素(大手術、嚴重創傷、分娩等)的情況下，氫化可的松應靜脈內或肌肉注射“應激劑量”。2016年美國內分泌學會臨床實踐指南[16]同樣支持這種意見。2016年，Tan等[17]報告一例原發性腎上腺皮質功能不全患者術中出現頑固性低血壓的病例，在給予擴容、血管活性藥物后未能改善，而在給予氫化可的松10 min后血壓回復正常，認為雖然最新的文獻表明應激劑量類固醇對于繼發性腎上腺皮質功能不全是不必要的，但是對于原發性腎上腺皮質功能不全這種罕見的病例在進行外科手術時總是需要補充類固醇，特別是氫化可的松。

3 臨床應用與經驗

分析以上所訴文獻[4，5，11-14，17]的中死亡病例和一些術中出現嚴重并發癥(如頑固性低血壓等)的患者，發現其基本都屬于以下兩種情況之一：(1)患者存在原發性腎上腺功能不全(如艾迪生病)或者繼發于垂體/下丘腦疾病的腎上腺功能不全；(2)患者日常服用的類固醇激素劑量較大(按照潑尼松來計算相當于>20 mg/d潑尼松的量)，并在術前2～3 d停止服用類固醇激素。而一些術中并發癥較輕的患者，其日常服用的類固醇激素劑量比較小(按照潑尼松來計算相當于<5 mg/d潑尼松的量)，主要將類固醇藥物用于免疫調節治療為目的，在按照日常劑量用藥后術中血壓波動并不明顯，且術后并發癥相對使用“應激劑量”的患者少[18]。日常服用類固醇激素劑量較小的患者即使在術前停藥2～3 d，也只有少部分患者出現術中血壓波動，且這些波動可以通過液體療法和血管活性藥物即可解決，無需其他特殊處理。對于這部分患者，有學者認為術前可以不用服用任何劑量類固醇激素，但也有學者認為無論先前治療的劑量或病程如何，所有患者均應在術前服用常規日劑量的類固醇[19]。

為了方便管理，根據長期類固醇治療的患者的病情特點大體分為三類：(1)原發性腎上腺功能不全(如艾迪生病)，這類患者數量比較少但病情較重，圍術期應使用“應激劑量”類固醇激素治療，以防止術中出現一些致命的并發癥；(2)繼發于垂體/下丘腦疾病的腎上腺功能不全患者，此類患者可能需要在日常劑量的基礎上增加一定劑量的類固醇激素；(3)用于免疫調節治療目的患者(炎癥或者免疫疾病)，這部分患者只需要服用日常劑量類固醇激素而不需要額外增加劑量。

3.1 術前給藥建議 由于目前無法通過實驗室檢查結果定義“腎上腺功能抑制”[2]，因此Hicks等[20]提出了一個易于遵循的指南，根據患者每天類固醇激素潑尼松的用量來定義“腎上腺功能抑制”：(1)把每天用藥量相當于<5 mg潑尼松的量定義為沒有腎上腺皮質抑制的患者，在圍術期不需要額外的皮質類固醇補充劑；(2)把相當于每天用藥量>20 mg潑尼松的量定義為腎上腺皮質抑制患者，圍術期應在其日常治療方案之外進行額外類固醇皮質激素治療；(3)把每天服用潑尼松的量在5～20 mg之間的患者定義為HPA軸功能不明確，即腎上腺皮質是否抑制不明確患者，應在術前進行HPA軸測試，以確定最佳管理方法。短ACTH刺激試驗是評估HPA軸及其功能完整性的首選方法，對于短ACTH刺激試驗的反應正常的患者圍術期不需要額外類固醇激素治療；對于短效ACTH刺激試驗診斷為繼發性腎上腺皮質功能不全的患者，需要在圍術期應用應激劑量類固醇[21]，為預防腎上腺危象，建議根據疾病的嚴重程度或壓力源的大小調整糖皮質激素劑量[2]。具體見表1。

表1 手術類型和推薦的類固醇劑量

3.2 腎上腺危象的搶救治療 術中低血壓在降低麻醉程度、液體復蘇、應用升壓藥仍無法恢復正常血壓時，應該高度懷疑為腎上腺危象，治療首選氫化可的松，潑尼松龍可以作為替代藥物，具體搶救方案參照2016年美國內分泌學會臨床實踐指南[16]：(1)成人上腺危象的搶救：在第一個小時內快速輸注1 000 mL等滲鹽水或在等滲鹽水中快速輸注5%葡萄糖，然后根據患者個體需求連續靜脈注射等滲鹽水；首日靜脈注射氫化可的松100 mg后繼續靜脈滴注200 mg氫化可的松，持續靜脈滴注24 h，第2天視情況減至100 mg/d。(2)兒童腎上腺危象的搶救：快速靜脈推注20 mL/kg 0.9%生理鹽水，休克的患兒可以在1 h內可以重復推注，總量可以達到60 mL/kg；靜脈推注50～100 mg/m2氫化可的松，然后靜脈滴入50～100 mg/(m2·d)氫化可的松，每6 h靜脈滴入1次。

4 小 結

腎上腺功能不全的常見癥狀有低血壓、低血容量、低血糖、低鈉血癥等，類固醇激素常見的副作用有浮腫、高血壓、心功能失代償、肌肉萎縮、低鉀血癥、瘀斑、骨質疏松、免疫系統抑制等。圍術期類固醇激素使用過少可導致腎上腺功能不全，使用過量可產生諸多副作用，因此，了解圍術期皮質類固醇給藥的適應證是至關重要的[22]。根據長期類固醇治療患者的病情特點大體分為三類：(1)沒有腎上腺皮質抑制的患者，在圍術期不需要額外的類固醇皮質激素補充；(2)腎上腺皮質抑制患者，圍術期應在其日常治療方案之外進行額外類固醇皮質激素治療；(3)HPA軸功能不明確即腎上腺皮質是否抑制不明確患者，應在術前進行HPA軸測試，以確定最佳管理方法。