基于透明質酸的藥物載體在中藥制劑中的應用進展

蔡成龍 杜慶偉 陳文靜 于蓓蓓 孫丹丹 閆雪生

摘? ? ? 要： 透明質酸（HA）以其優良的保濕性、黏彈性，以及獨特的生物相容性、可降解性被廣泛應用于化妝品、臨床醫學及生物材料等領域，有著良好的發展前景。但由于天然的HA存在體內保留時間短、力學強度差等問題，通過改性賦予其優良的流變學和機械性能，可以擴大其應用領域。通過查閱國內外文獻，對HA的性能進行了簡要概述，并對HA及其衍生物在靶向藥物制劑、緩控釋制劑、新型透皮給藥制劑及中藥制劑新材料中的應用作出了進一步闡述，以期對中藥制劑未來發展提供參考依據。

關? 鍵? 詞：透明質酸;化學改性;衍生物;靶向性;藥物載體

中圖分類號：R283.6? ? ? 文獻標識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）09-1958-07

Abstract： Hyaluronic acid （HA） is widely used in cosmetics， clinical medicine and biomaterials due to its excellent moisture retention， viscoelasticity， unique biocompatibility and biodegradability. However， natural HA has short retention time and poor mechanical strength，the modification can give it excellent rheological and mechanical properties， which can expand its application fields. By reviewing domestic and foreign literatures， the performance of HA was briefly reviewed， and the application of HA and its derivatives in targeted pharmaceutical preparations， controlled release preparations， novel transdermal preparations and new Chinese medicine preparations was discussed， in order to provide reference for the further development of HA and its derivatives in traditional Chinese medicine preparations.

Key words： Hyaluronic acid; Chemical modification; Derivative; Targeting; Drug carrier

20世紀30年代，美國教授MEYER[1]和他的助理第一次發現從牛玻璃體液中可以提取出透明質酸，他們根據其外觀（hyalos：希臘語玻璃）和結構（糖醛酸：糖分子之一）對其命名。透明質酸（HA），也稱為玻尿酸，為細胞外基質的重要組成部分，廣泛分布于皮膚、眼玻璃體、軟骨、滑膜液、雞冠等相關器官和組織中[2]。HA因其獨特的理化性質，已被廣泛應用于化妝品、臨床醫學等領域。同時，隨著制備工藝的不斷完善，經過化學改性的HA，彌補了天然HA在體內留存時間短和力學性能差的不足，具備了良好的靶向性、緩釋性、保濕性、黏彈性等性能，廣泛應用于靶向制劑、緩控釋制劑、新型透皮給藥制劑、制劑新材料等領域，不斷擴大了HA及其衍生物作為藥物載體在中藥制劑中的應用范圍。

1? 透明質酸的性能簡介

1.1? 化學結構

HA為天然的非硫酸化的高分子黏多糖，它是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的雙糖重復結構單元構成，通過β-1，3和β-1，4糖苷鍵交替連? 接[3]。研究表明，HA是在細胞膜的內表面合成，而非高爾基體中，在細胞外可與蛋白結合形成聚合物。隨著人們對其結構研究的深入，發現HA存在可用于化學修飾的部位[4]，常?？梢酝ㄟ^交聯、酯化、接枝、復合等方法來修飾，修飾部位主要以羧基、羥基為主（見圖1），其中又以交聯改性居多，賦予了HA及其衍生物更為優良的機械性能、流變學特性及穩定性等。HA和交聯劑羧基反應，生成的胺和酯，可提高HA生物相容性。如碳二亞胺作為羧基交聯劑，可生成穩定性好、剛性強、抗酶解能力高的交聯衍生物，用于改善HA的機械性能[5]。二乙烯基砜作為交聯劑與HA的羥基交聯，制備的水凝膠具有微孔結構，在水溶液中平衡吸附容量顯著增加，可應用于預防術后粘連[6]。但是傳統的交聯改性，常需要引入如二甲基亞砜等交聯劑，制備的透明質酸鈉水凝膠易帶來溶劑殘留問題[7]。因而近年來，隨著交聯技術的發展，出現了以“光”交聯、“點擊化學”交聯為代表的新興交聯技術，由于不需要交聯劑，HA改性后的凝膠更加智能、可控，目前逐漸用于組織工程支架材料、藥物緩釋媒介藥物靶向載體等，逐漸成為國內外研究者的關注焦點[8]。

1.2? 生理功能

據相關研究表明，HA的生理功能可能取決于其鏈長，其鏈的數量可以高達數萬，其相對分子質量分布范圍很廣，最多可達到數百萬道爾頓[9]。HA的生理功能與分子質量（Mr）密切相關，當Mr >2×106時，HA擁有獨特的彈性、潤滑性及抗炎活性等，主要用于眼科手術和關節炎類治療;當Mr為? ?（1～2）×106，HA具備良好的保濕性和持續釋放藥物作用，在護膚品、皮膚燒傷愈合及緩控釋制劑中應用較多;而Mr < 1×104時，HA具備靶向性、促進機體修復性能，在腫瘤靶向治療、血管新生與機體創傷修復中應用廣泛[10]。

2? 透明質酸及其衍生物在中藥制劑中的應用

2.1? 透明質酸及其衍生物在靶向制劑中的應用

靶向制劑是通過載體將藥物濃集或靠近于靶器官、靶組織、靶細胞和細胞內結構而發揮藥用療效的制劑[11]，它可以使藥物選擇性提高、增效減毒、改善患者順應性[12]，而近年來隨著人們的需求提高，具有多種靶向功能的磁靶向制劑日益引發人們的關注和應用。HA及其衍生物作為靶向因子，可與細胞表面的CD44和RHAMM受體進行特異性結合，因而被廣泛用于如納米粒、脂質體、膠束、生物共軛物、納米乳、納米囊、樹枝狀聚合物等給藥載體的功能化修飾中，從而提高靶向部位的藥物療效[13]。目前靶向制劑已成為腫瘤治療的新選擇，具有優越的應用前景，本文將主要對基于HA的納米粒、脂質體、膠束這三種藥物載體在中藥制劑領域中的應用進行介紹。

2.1.1? 納米粒

作為抗腫瘤藥物的優良載體，納米粒具有增溶、減毒、改善藥物分布等優點[14-15]。查閱文獻可知，通過HA修飾納米粒，不僅可以增加其親水性和穩定性，具有長循環的作用，還能提高藥物的腫瘤靶向性，因而納米粒常與HA及其衍生物聯用，作為抗腫瘤被動靶向制劑[16]。

甘草次酸（GA）具有抗病毒、抗腫瘤等療效，因此吳菲團隊[17]以GA修飾的HA為載體，將GA與HA連接，通過透析、冷凍干燥得到GA-HA納米粒，采用MTT法檢測發現制備出的中藥納米粒對Bel-7402細胞增殖抑制作用明顯，證明GA可通過延長藥效時間，增強在肝癌組織中的靶向性， 進而提高抗腫瘤藥物療效，這對于基于HA的中藥納米粒制劑增強藥物抗腫瘤療效有著一定的研究價值。邵曉婷等[18]通過溶劑揮發法制備了粒徑較小、形態均一、載藥量和包封率較高的納米粒，通過考察體外抗腫瘤活性和藥動學行為，發現經透明質酸-苯硼酸為載體包載穿心蓮有效部位后，具有較強的體外抗腫瘤活性，并可促進大鼠體內藥物吸收和生物利用度提高，包載穿心蓮后制成的中藥納米粒與原料藥相比，釋放行為趨于一致，這對提高中藥多成分載藥系統的安全和有效性具有良好促進作用，也為其進一步研究奠定了實驗基礎。

磁性納米粒是近年來發現的一種多功能的納米載體材料，主要以鐵及其氧化物居多（γ-Fe2O3及Fe3O4），與傳統靶向制劑相比，它呈現超順磁性與良好的生物相容性，與腫瘤細胞親和力更高，磁響應性較強，載藥量高，可調控藥物濃度和體外釋放速度，具有物理靶向和被動靶向雙重效果[19-21]， 因而被廣泛應用于磁共振成像、靶向藥物輸送、基因藥物傳遞、腫瘤熱療等領域中[22-24]。而磁性介孔二氧化硅納米粒子（MMSN）具備安全性高、生物相容性良好、載藥量高、可控粒度、粒徑均一等優越性能，主要應用于藥物的負載與靶向釋放中[25]。以HA修飾的MMSN作為藥物載體，可提高藥物對CD44受體的靶向性，增強對藥物的傳遞功能。朱曉玲[26]以溶劑熱法制備Fe3O4，用改性的溶膠-凝膠法以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，MMSN氨基化后，經羧基活化，接枝HA進行表面修飾，獲得了粒徑、分散良好的納米藥物載體，通過物理吸附的方法負載抗腫瘤中藥藥物紫杉醇（PTX），發現所合成的載體材料的載藥量為19.60%，包封率為88.20%，體外釋藥實驗表明其具有一定的緩釋性。采用MTT法和激光共聚焦顯微鏡觀察，發現制備的納米粒子對CD44受體有良好的靶向性，通過受體介導可以更多地聚集在腫瘤部位，腫瘤細胞內過量的透明質酸酶酶解HA，釋放出藥物，起到良好的治療作用。通過對制劑的溶血性和血管刺激性進行實驗，發現經HA修飾的中藥PTX-MMSN制劑具有良好的血液相容性，對血管無刺激、紅腫、水腫等現象，安全可靠。

雖然磁性納米粒在納米給藥系統領域應用廣泛，但是仍存在一定問題。如：中藥靶向藥物與生物醫藥材料結合后的穩定性和完整性問題，靶向給藥后的藥代動力學規律，納米粒的靶向性以及磁場強度等方面仍需進一步改善。相信隨著納米技術的進步和發展，磁性納米粒在中藥制劑中的發展前景會越來越廣闊，也可以更好地適用于臨床應用。

2.1.2? 脂質體

脂質體是首個被成功應用于臨床的納米藥物輸送系統，它利用脂質雙分子層間的脂相和內核水相，可同時包載脂溶性和水溶性藥物。其具有良好的緩釋、生物相容性、生物可降解性和低毒性等優點，但是由于脂質體自身穩定性欠缺，靶向性較差，限制了其開發應用[27]，因而采用HA對脂質體表面進行修飾，不僅能提高中藥脂質體的穩定性，避免聚集，還能加速血液循環，增加脂質體的主動腫瘤靶向性，具有更優的腫瘤治療效果[28]。

由于中藥的有效單體成分理化性質較好考察，因而中藥脂質體在我國目前的制備和研究中，大多聚焦于藥物的單體化合物這一方面[29]。新藤黃酸（GNA）是從中藥藤黃中提取出來的一種抗腫瘤有效成分，但是GNA 具有血管刺激性強、水溶性差、體內半衰期短等缺點，使其臨床應用受到限制，施曉燕團隊[30]通過將GNA包封到脂質體中，制備出GNA-L脂質體，減少了血管刺激性，提高了生物相容性，同時利用HA對GNA-L表面修飾，藥代動力學實驗表明制備出的HA-GNA-L脂質體，不僅改善了GNA 在大鼠體內的藥代動力學過程，提高了其生物利用度，而且 HA-GNA-L 較 GNA和 GNA-L相比半衰期更長、載藥量更高，靶器官部位識別性更強。此研究證實了經HA修飾的脂質體可提高其生物相容性、減小血管刺激性、增強療效。

納米脂質體是使脂質體粒徑達到100 nm以下，常采用的方法有超聲、冷凍干燥或高壓均質等[31]。人參中的3種成分齊墩果酸（OA）、熊果酸（UA）、人參皂苷（Rg3），水溶性差，生物利用度低，腫瘤靶向性差，限制了其藥效的發揮。孫爽[32]團隊基于中藥的“多組分、多靶點”的特點和“協同治療”的中醫藥理論指導思想，采用溶劑超聲分散法制備納米脂質體（NLC）包載這3種成分，利用 HA作為靶向因子進行修飾，5%甘露醇作凍干保護劑，采用電荷吸附法制備出納米脂質載體（HA-OUR- NLC），使粒徑在100 nm以下，形態良好，分布均勻。通過冷凍干燥法，提升了脂質體的貯存穩定性，具有良好的理化性質，可以較長時間保持制劑的穩定狀態，具有一定的緩釋長效作用，這為解決脂質體的穩定性問題提供了良好的制備工藝參考。通過流式細胞儀及MTT法考察細胞的攝取及毒性情況，發現HA-OUR-NLC對細胞增殖具有良好的抑制作用，這不僅改變了中藥成分在體內組織的分布，凸顯出療效增強、靶向性和緩控釋性能提升等優勢，亦為難溶性中藥多組分的研究提供了新方法和新技術，開拓了中藥多組分的納米靶向制劑研究的新思路。

近年來隨著對中藥脂質體研究的不斷深入，人們發現脂質體在HA的修飾下，不僅具有高包封率、主動靶向性以及更好的穩定性，而且還在長循環[33]、熱敏感[34]等方面也具有優勢。中藥是具有多組分化合物構成的，如果只對單體進行研究，不符合中醫的“整體觀念”思想，而且藥物靶向治療過程、體內外代謝組學的相關性、靶點配伍和靶點分布等問題，同樣也離不開具有協同作用的多組分中藥體? 系[28]。因此可以預見，未來中藥脂質體在HA的修飾下，會從單一成分向多成分為整體進一步邁進。

2.1.3? 膠束

膠束，尤其是兩親性聚合物膠束對抗腫瘤藥物的傳遞表達已成為人們關注的焦點。兩親性聚合物在水中能形成具有穩定性良好的納米膠束，在體內通過被動靶向作用，與HA結合可實現對腫瘤的主動靶向。HA通過與中藥藥物接枝，形成的前藥可以明顯改善藥物血液循環和實現腫瘤的主動靶向功效[35]。

姜黃素（CCM）有抗氧化、抗炎、抗癌等功效。但它水溶性差，半衰期短，為了提高姜黃素的生物利用度，鄭坤[36]以姜黃素為模型藥物，以HA為藥物載體，與CCM在催化劑的聯合作用下，將HA 的羧基和CCM的酯鍵交聯，制備出姜黃素-透明質酸前藥膠束納米粒（HA-CCM）。采用紫外分光光度法測定水溶性，與原藥CCM相比，HA-CCM溶解性得到了極大提高，為原來的16.25至48.3倍。以透射電鏡和動態光散射法對膠束納米粒的形態、粒徑和電位進行了表征，發現HA-CCM外形規則，分散度良好，利于藥物體內循環，且具有一定的穩定性，在模擬體環境 pH=7.4的PBS緩沖溶液中，2周內HA-CCM粒徑由 186 nm 增大到 212 nm，在可接受的范圍內，但是體外細胞毒性和靶向性，有待進一步考察。而梁靜[37]團隊通過合成透明質酸接枝姜黃素的前體藥物（HA-CUR），經細胞攝取實驗證實HA-CUR可顯著增加氧化應激損傷HK-2細胞的攝取，體內分布實驗表明HA-CUR在AKI模型小鼠體內有良好的腎臟靶向性，在較長時間內穩定性良好。采用TUNEL法檢測腎臟組織細胞活性，結果顯示HA-CUR組和CUR組均可降低TUNEL陽性細胞率，但前者效果更顯著，說明HA-CUR能顯著提高腎臟組織細胞存活率。這對基于透明質酸的聚合物膠束制劑的體外細胞毒性和靶向性考察，是一個良好的補充驗證。

槲皮素（QT）是一種廣譜抗癌藥物，然而由于其親水性差，溶解度及口服生物利用度低等因素，限制了其進一步應用。為了提高其生物利用度，龐鑫[38]用丁二酸酐修飾QT，再將其與己二酸二酰肼修飾過的HA進行間接綴合，通過自組裝技術制備了透明質酸槲皮素結合物的膠束制劑（HA-QT），不僅提高了槲皮素的水溶性，延長藥物在體內的循環時間，還有利于保留其主動靶向性;利用MTT法對制劑的細胞毒性進行考察，發現QT對高表達的乳腺癌細胞的抑制作用效果顯著;同時對大鼠尾靜脈分別注射QT溶液和HA-QT膠束，藥物動力學研究結果表明：與游離的QT溶液相比，HA-QT膠束能明顯改善藥物動力學參數，且在大鼠體內的半衰期遠高于QT溶液，血液平均滯留時間延長了23.2倍。

盡管膠束能夠提高中藥藥物對腫瘤細胞的選擇性，但也有一定的缺點，如載藥率低、穩定性差。而基于HA修飾的中藥兩親性聚合物膠束，不僅可降低被動靶向的吞噬作用，更對CD44高表達的腫瘤細胞實現主動靶向作用。與游離中藥藥物相比，經HA修飾后的聚合物膠束能明顯提高疏水性藥物的溶解度，綴合后可保持一定的穩定性，對腫瘤組織具有較高的通透性和滯留性，通過延長血液循環時間，改善組織分布，進而提高中藥藥物的抗腫瘤療效。相信未來隨著技術和方法的改良，基于HA的中藥聚合物膠束藥物載體，將會得到更深入地探索和研究。

2.2? 透明質酸及其衍生物在緩控釋制劑中的應用

透明質酸的緩釋性能是由其分子特點所決定的。HA為直鏈大分子，其分子中每一雙糖中均含有一個—COOH，在電荷作用下可解離成帶負電荷的離子，在等空間下相互排斥，因而使分子在溶液中呈一定剛性的線團狀[39]。HA作為中藥藥物緩釋制劑載體，有著良好的生物相容性和可降解性，但其穩定性差，容易發生降解，限制其作為藥物載體的應用。而HA 及其衍生物在酯化、交聯、接枝改性后，在保留原有優良性能后，使其具備較好的黏彈性，常作為治療骨關節類疾病的中藥藥用載體，可延長體內中藥藥物保留時間，減少給藥次數，增強藥效。

青藤堿（SN）是從青風藤中提取的一種兼有鎮痛、抗炎、抗風濕等多重功效的成分[40-42]。目前應用于骨性關節炎（OA）的研究較少，SN在體內保留時間較短。為了解決這一問題，LIU[43]課題組先制備了SN-HA綴合物，將120只大鼠隨機分為SN-HA組和SN組。與SN注射相比，SN-HA注射后，關節腔內的藥物保留時間顯著增加，12 h內是SN組單獨注射的2.9倍，平均停留時間是SN組注射的1.88倍。與HA結合后，關節腔內SN的局部生物利用度顯著提高。劉杰[44]等通過離子交換制備透明質酸四丁基銨鹽，將甘氨酸與青藤堿共價結合生成HA-SN復合物，體外釋放實驗結果表明，鹽酸青藤堿溶液在160 min時，可釋放約90%的藥物，? ?3 h后釋放曲線趨于平緩。而HA-SN溶液在10 h后釋放曲線才達到同一水平，證明該復合物具有較好的緩釋作用。對HA-SN釋放數據分別進行零級、一級等方程擬合，發現藥物的體外釋放符合藥物動力學方程，這為減少用藥劑量、避免不良反應以及關節腔內局部緩控釋給藥制劑奠定了基礎。

馬錢子堿具有抗炎鎮痛、抗風濕、抑制軟骨細胞調亡、促進軟骨細胞増殖[45]等療效，因而對關節炎具有修復作用。但是其脂溶性較強，對中樞神經有較強的毒性，因而南京中醫藥大學團隊[46]利用HA與關節軟骨細胞表面表達中CD44受體的特異性結合的特點，以可降解的牛血清白蛋白為載體材料，以馬錢子堿為藥物模型，制備了可用于關節腔注射的白蛋白納米粒，使藥物靶向輸送到達軟骨細胞，提高了藥物在關節腔的濃度。利用動物活體成像技術，對經HA修飾的白蛋白納米粒在關節腔內的滯留情況進行了觀察，發現比未修飾的白蛋白納米粒在體內滯留時間更長。同時通過體內藥動學實驗發現，修飾后的納米粒比馬錢子堿溶液具有更佳的緩釋作用，更適合關節腔內給藥，這對基于HA的中藥緩控釋制劑研究提供了良好的佐證。HA及其衍生物作為載體有良好的黏彈性和延緩藥物釋放作用，主要應用于抗腫瘤藥物、滴眼液、皮膚燒傷愈合、關節類疾病治療等，未來在中藥臨床醫學領域將會得到更廣泛的研發和應用，但是緩釋作用療效需要進一步驗證和提升。

2.3? 透明質酸及其衍生物在新型透皮給藥制劑中的應用

微針具有高效、無痛、安全的特點，能突破角質層對藥物的阻滯作用，提高遞送效率[47]，解決了大分子藥物無法快速透過角質層進入皮膚這一傳統難題，是一種新型的透皮給藥制劑。而目前制備微針制劑的材料主要有：聚乙烯醇（PVA）、聚乳糖（PLA）、HA等。由于PVA對溫度要求較高，不適用于溫度敏感的蛋白藥物[48];PLA常具有吸濕性，皮膚刺入效果較差[49]。而HA對機體刺激性較差，生物性能良好，因而常常與其他高分子材料復合制備中藥微針制劑。微針與其他透皮促滲技術或促滲劑（如離子導入技術、電穿孔和超聲導入）聯用可增加藥物的透皮吸收，而且未來很可能逐步取代注射給藥和口服給藥方式，預期將會有更多的中藥藥物經微針應用于相關疾病的預防和治療[50]。

GUO[51]等以HA為微針基質，利用兩次澆注法制備了針尖負載艾塞那肽（EXT）的快速釋放藥物型微針。插入皮膚0.5 min，該微針可以釋放80% 的EXT，插入皮膚2 min，EXT幾乎可以完全釋放?動物實驗結果表明，EXT的相對生物利用度高達97.06%，該微針對治療II型糖尿病有良好效果，可與傳統皮下注射療效媲美，這說明微針制劑在透皮給藥療效方面有著顯著療效。目前微針經皮給藥技術的研究集中于促滲作用，而該方法所致創傷的愈合過程卻被人們所忽略。因而蒙禮娟[52]探討了皮膚愈合過程對HA經皮滲透能力的影響，她通過正交試驗設計，使用改良的Franz擴散池進行大鼠離體皮膚滲透實驗，發現微針的針頭越粗、HA相對分子質量越小、透皮時間越長，HA的透過量越多， 但是隨著創傷的愈合，其透過量逐漸減少，18 h后，HA 無法經皮滲透。這說明對于中藥的微針經皮給藥，微針的針頭大小，HA的相對分子質量和透皮時間也應根據實際需要合理控制，以使中藥藥物在一定范圍內呈現良好的滲透吸收效果。

與以往的不溶性微針給藥方式相比，可溶性微針成本降低、安全指數上升、載藥率提高、釋藥速率可控，是一種廣受歡迎的新型透皮給藥方式。目前，國內外以HA為藥物載體制備的中藥微針制劑的研究尚未報道，但國內以鹽酸青藤堿作為經皮給藥制劑的研究方興未艾，可作為未來以HA為基質制備中藥可溶性微針的研究參考。青藤堿在臨床上常需要頻繁給藥，多用其鹽酸鹽形式，即鹽酸青藤堿。傳統口服給藥方式經過胃腸道，不良反應較多，藥效作用時間短，而將其改良為透皮給藥制劑，則會彌補以上不足，但是藥物的透皮率問題一直阻礙著微針制劑的進一步發展[53]。因而安徽中醫藥大學團隊[54]將硫酸軟骨素和聚乙烯吡咯烷酮，采用澆注法按照1∶1的比例將二者混合，制備的微針形態、機械強度良好，可刺穿大鼠皮膚，體外透皮性試驗表明，該微針制劑使得鹽酸青藤堿凝膠的滲透量增加3.62倍，可顯著提高其透皮性能，這證明微針為鹽酸青藤堿透皮給藥制劑的研制提供了一種新型、高效的技術參考，同時也為將來以HA為基質制備可溶性微針的研究提供了實驗參考。吳造展[55]課題組通過物理交聯方法，通過加入PVA等輔料制備了HA復合微針，通過比較發現，它比單一的HA為載體制備的微針制劑，物理性能和釋放行為更優，這為以HA為載體制備中藥復合微針制劑提供了進一步的研究參考。

雖然目前微針制劑以HA為載體制備的中藥制劑尚未涉及，但是由于可溶性微針成本低、光熱治療效果好，相信隨著微針技術的不斷進步，通過改善透皮率問題，提升透皮性能，基于HA的可溶性復合微針制劑在中藥領域，將會得到更廣泛的開發研究。

2.4? 透明質酸及其衍生物在中藥制劑新材料中的應用

經過改性的HA及其衍生物，機械性能、黏度、溶解度、降解性和生物學特性得到改善，在組織工程與再生醫學領域已成為新型仿生支架材料的首選，目前研究主要集中在骨、軟組織、眼、皮膚、心腦血管系統、神經系統的修復與再生等方面[56-58]，這為中藥制劑提供了一種新型的載體材料選擇，而其中水凝膠又被廣泛應用。

水凝膠具有含水量高、生物大分子易于擴散、成分多變等特點，常用于制備組織工程支架材料，與HA進行交聯改性后，其性能更穩定，具有更優的生物相容性和可降解性[59]。XU[60]等首次提出了基于雙交聯的納米纖維素水凝膠支架的3D打印方法，細胞試驗表明，3D打印交聯的納米纖維素水凝膠支架，纖維細胞的增殖隨著剛性的增加而得到改善。這些3D打印的支架可用于傷口愈合、皮膚再生和組織修復，有望用于緩控釋制劑基質和透皮給藥制劑載體材料中。紅芪多糖（HPS）是紅芪的主要活性成分，據相關研究顯示，紅芪多糖對大鼠骨關節炎（OA）有明顯的治療作用，甘肅中醫藥大學團隊[61]據此從紅芪總多糖中分離出紅芪雜多糖（HHG-2），發現HHG-2及其HA水凝膠能明顯改善OA大鼠膝關節的病理變化，可降低關節灌洗液中炎性細胞水平，有明顯的治療作用，說明緩解局部炎癥反應是其作用機制之一，HHG-2-HA水凝膠治療OA可減少給藥次數，提高患者的依從性，為HPS進一步治療OA提供了開發利用價值，這說明HA水凝膠通過與中藥有效成分的結合，在治療骨關節炎領域有著獨特的療效優勢，對于中藥制劑是一種新的材料選擇。

盡管HA水凝膠有諸多優點，但在實際應用中仍存在一些不足，如有機溶劑殘留問題。為提高HA的力學性能和控制其降解速率，常與其他組分和HA（或改性后的HA）交聯制備成具有多種性能的復合型HA水凝膠，因而基于HA的溫度敏感性水凝膠、pH敏感性水凝膠、電場敏感性水凝膠、納米水凝膠[62-64]等復合水凝膠應運而生。其中溫敏性水凝膠通過注射給藥方式，可實現對藥物、蛋白質、基因和細胞的可控封裝和釋放[65-67]，因而受到人們的廣泛青睞。李靜靜[68]等采用溫度控制的方法，利用瓊脂糖、明膠和HA制備出一種可注射的溫敏生物活性水凝膠，其中通過添加細胞外基質顆粒，不僅使水凝膠具備更優的耐壓力、防變形和體外降解能力，也促進了細胞的黏附與增殖，這對于軟骨組織損傷的修復與再生是一種積極有益的探索和嘗試，也為中藥制劑發展提供了一種新型的材料參考。

近年來有關組織工程HA改性水凝膠的研究已取得許多可喜的成果，主要是采用如光交聯、動態化學鍵交聯、酶促交聯、雙交聯、復合改性[69-70]等方法進行基于天然高分子的可注射水凝膠的制備，以提高天然聚合物水凝膠的綜合性能。但是目前以中藥成分為原材，HA為載體制備的中藥制劑材料鮮有涉及，因而發展智能、高效便捷、創新型的生物相容性HA水凝膠，為中藥制劑在組織工程材料和再生醫學領域的進一步發展提供了一種新材料選擇。

3? 結 論

天然的HA由于存在一些缺點，而限制了其應用，HA通過改性后，賦予了HA及其衍生物更好的力學強度、穩定性和靶向性等，拓寬了其作為藥物載體的性能和應用范圍。通過納米技術、微針陣列技術、3D打印技術、基因工程等先進技術，一系列新型制劑和載體材料得到了不斷研發，HA及其衍生物在靶向制劑、緩控釋制劑、新型透皮給藥制劑、中藥制劑新材料等方面，取得了許多可喜的成果。但是同時也存在一些問題需要解決：①如若藥物或疏水性結構與HA的羧基相連數量無法實現良好匹配，不僅會影響HA的靶向性，更使腫瘤細胞對藥物的攝取能力受到進一步的沖擊。因此，應合理架構HA的結構修飾，如何在保證制劑長循環的同時也實現HA的靶向性，值得研究人員進一步地嘗試和探究。②目前基于HA及其衍生物的中藥制劑，很多還處于實驗室研究階段，由于工藝復雜，大規模生產難度大，基于HA的藥物載體在產業化和臨床應用方面還任重而道遠。③目前靶向制劑、緩控釋制劑、透皮給藥制劑在體外評價方法上雖有著一定的研究體制，但是體內作用機制有待進一步深入研究，中藥制劑載體新材料的有效性和安全性評價方法也需得到進一步完善補充?？梢灶A見，中藥制劑將從單一成分向多成分為整體邁進，多成分復合的制劑和新材料將會得到更廣泛地開發和應用，相信通過國內外學者的共同努力，HA及其衍生物作為藥物載體在中藥制劑中的發展會越來越好。

參考文獻：

[1] MEYER K， PALMER J W. The polysaccharide of the vitreous humor[J]. J Biol Chem，1934，107（3）：629-634.

[2]CASALE M， MOFFA A，VELLA P， et al. Hyaluronic acid：Perspectives indentistry. A systematic review[J]. Int J Immunopathol Pharmacol， 2016，29（4）：572-582.

[3]GRONKIEWICZ K M， GIULIANO E A， SHARMA A， et al. Effects of topical hyaluronic acid on corneal wound healing in dogs： A pilot study[J].Vet Ophthalmol， 2017， 20（2）：123-130.

[4] 徐新，施丹萍，葉玟希，等. 交聯透明質酸衍生物的制備進展[J]. 廣東化工，2012，39（5）：99-100.

[5] 陳建澍，王婧茜，易喻，等. 透明質酸及其衍生物研究進展[J].中國生物工程雜志，2015，35（2）：111-118.

[6]NATALIA M， SALWOWSKA M D， KATARZYNA A， et al. Physiochemical properties and application of hyaluronic acid：a systematic review[J].J Cosmet Dermatol，2016，15（4）：520-526.

[7]陳濤，何浩明，薛明玲，等. 毛細管氣相色譜法測定交聯透明質酸鈉凝膠中殘留溶劑二甲基亞砜[J].當代化工，2014，43（5）：878-880.

[8]魏健，劉建建，黃思玲，等. 透明質酸交聯衍生物的研究進展[J]. 高分子材料科學與工程，2017，33（10）：183-190.

[9]YAZDANI M， SHAHDADFAR A， JACKSON C J， et al. Hyaluronan -based hydrogel scaffolds for limbal stem cell transplantation：A review[J].Cells， 2019， 8（3）：245-255.

[10]NEUMAN M G， NANAU R M， ORU?A-SANCHEZ L， et al. Hyaluronic acid and wound healing[J].Pharm & Pharm Sci， 2015，18（1）：53-60.

[11]國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[D]. 北京：中國醫藥科技出版社，2015.

[12]孫悅，劉倩，楊化新. 抗腫瘤類靶向制劑靶向性評價方法研究進展[J].中國新藥雜志，2017，26（7）：755-763.

[13]ALANIZ L， CABRERA PV， BLANCO G， et al. Interaction of CD44 with different forms of hyaluronic acid.Its role in adhesion and migration of tumor cells[J]. Cell Commun Adhes， 2016， 9（3）：117-130.

[14]HUANG G，HUANG H.Application of hyaluronic acid as carriers in drug delivery[J].Drug Deliv，2018，25（1）：766-772.

[15]MUDDINETI O S，GHOSH B，BISWAS S.Current trends in using polymer coated gold nanoparticles for cancer therapy[J].Int J Pharm，2015，484（1-2）：252-267.

[16]邱麗筠，黃麗麗，俞淑文.透明質酸在腫瘤治療藥物新型給藥系統中的應用[J].中國實用醫藥，2014，9（16）：238-241.

[17]吳菲，張龍驤，李肖成，等.載腺嘌呤甘草次酸修飾透明質酸納米粒的制備及其對肝癌細胞增殖的影響[J].中國藥理學通報，2018，34（5）：706-712.

[18]邵曉婷，張瑜，郭擇鄰，等.載穿心蓮二萜內酯有效部位的透明質酸-苯硼酸納米粒的制備[J].中成藥，2019，41（11）：2553-2560.

[19]WANG Y，ZHAO Q F，HAN N，et al.Mesoporous silica nanopartic-les in drug delivery and biomedical applications[J]Nanomedicine，2015，11（2）：313-327.

[20]LIAO Z S， HUANG S Y， HUANG J J， et al.Self-Assembled pH-Responsive Polymeric Micelles for Highly Efficient， Non- Cytotoxic Delivery of Doxorubicin Chemotherapy to Inhibit Macrophage Activation： In Vitro Investigatio[J].Biomacromolecules， 2018，19（7）：2772-2781.

[21]龔斯曼，藍思逸，李菁，等.磁性氧化鐵納米粒在腫瘤診療一體化中的應用[J].中國藥科大學學報，2019，50（5）：531-539.

[22]杜凱，朱艷紅，徐輝碧，等.多功能磁性納米粒的合成、修飾及生物醫學應用[J].化學進展，2011，23（11）：2287-2298.

[23]王祖巧，劉建建，黃思玲，等.透明質酸作為藥物傳遞載體的研究進展[J].食品與藥品，2017，19（4）：305-310.

[24]陳路鋒，鐘紅珊，徐克.基于氧化鐵的磁性納米顆粒在腫瘤診療中的應用進展[J].中國腫瘤臨床，2019，46（8）：416-420.

[25]JYOTSANA N， SHARMA A， CHATURVEDI A， et al. Lipid nanoparticle-mediated siRNA delivery for safe targeting of human CML in vivo[J].Annals of hematology，2019，98（8）：1905-1918.

[26]朱曉玲.核殼結構磁性介孔硅載紫杉醇納米粒子的制備及其抗腫瘤作用研究[D].開封：河南大學，2017.

[27]孫慧萍，張國喜，程光，等.脂質體藥物的制備方法及臨床應用[J].中國醫藥工業雜志，2019，50（10）：1160-1171.

[28]YONG F T， HUA Z， YAN MQ， et al. Overcoming drug-resistant lung cancer by paclitaxel-loaded hyaluronic acid-coated liposomes Targeted to mitochondria[J]. Drug Dev Ind Pharm， 2018， 44（12）：2071-2082.

[29]孫爽.透明質酸修飾載中藥多成分納米脂質載體的研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2015.

[30]施曉艷，盛晨鳴，趙慧敏，等.透明質酸修飾新藤黃酸脂質體的制備及其在大鼠體內藥動學及肝靶向研究[J].中南藥學，2019，17（3）：342-346.

[31]孫聚魁，鄧英杰，曹金娜.納米脂質體研究進展[J].沈陽藥科大學學報，2010，27（12）：993-997.

[32]孫爽，尚爾雨，肖洪彬，等. 同時包載人參3種成分的透明質酸修飾的納米脂質載體的制備及表征[J].中草藥，2018，49（16）：3815-3820.

[33]TIAN B， LUO Q， SONG S， et al. Novel surface-modified nanostruc- tured lipid carriers with partially deacetylated water-soluble chitosan for efficient ocular delivery[J]. J Pharm Sci，2012，101（3）：1040-1049.

[34]張坤馳，呂邵娃，王艷宏，等.新型納米脂質結構載體的制備及應用研究進展[J].中成藥，2013，35（2）：368-371.

[35] 傅超萍，張黎明. 基于透明質酸的抗腫瘤藥物載體研究進展[J].高分子通報，2019（2）：103-111.

[36]鄭坤. 姜黃素——透明質酸高分子前藥的制備與釋藥性能研究[D].武漢：武漢理工大學，2015.

[37]梁靜.透明質酸接枝姜黃素前體藥物的急性腎損傷靶向治療研究[D].杭州：浙江大學，2017.

[38]龐鑫. 透明質酸—槲皮素結合物自組裝膠束的研究[D]. 濟南：山東大學，2014.

[39]ZHAO N， WANG X， QIN L， et al. Effect of hyaluronic acid in bone formation and its applications in dentistry[J]. J Biomed MaterRes Part A， 2016， 104（6）：1560-1569.

[40]JIAN T，AUN R，JIAN C，et al.A Systematic Review on the Sinomenine Derivatives[J].Mini-Rev Med Chem，2018，18（11）：906-917.

[41]WANG Y，LI M，YU X，et al.Sinomenine hydrochloride inhibits cell survival in human hepatoma Huh7 cells[J].Biomed Rep，2018，8（6）：510-516.

[42]WANG D，ZHANG R，JIANG C，et al.Synthesis and anti-inflammatory effect of sinomenine 4-hydroxy esters[J].Chem Nat? Compd，2018，54（1）：1-6.

[43]LIU J，SHAO HR，FANG SY，et al.Evaluation of pharmacokinetic and pharmaco-dynamics of sinomenine-hyaluronic acid conjugate after intra-articular administration for osteoarthritis treatment[J].Drug Des Dev Ther，2019，13：657-665.

[44]劉杰，李大偉，曹心珂，等.透明質酸-青藤堿軛合物的制備及表征[J].中國藥學雜志，2015，50（20）：1816-1821.

[45]QIU Y，GUO L，ZHANG S，et al.DNA-based vaccination against hepatitis B virus using dissolving microneedle arrays adjuvanted by cationic liposomes and CPG ODN[J].Drug Deliv，2016，23（7）：2391-2398.

[46]陳娟.透明質酸包裹馬錢子堿白蛋白納米粒的研究[D].南京：南京中醫藥大學，2012.

[47]占浩慧，黃穎聰，馬鳳森.微針穿刺性能評價方法研究進展[J].中國藥學雜志，2018，53（22）：1890-1895.

[48]POTTER M Q， SUN G S， FRASER J A， et al. Psychological distress in hiparthroscopy patients affects postoperative pain control[J]. Arthroscopy， 2014， 30（2）：195-201.

[49]KNOWLES S R， WILSON J， WILKINSON A， et al. Psychological well-being and quality of life in Crohn's disease patients with anostomy： apreliminary investigation[J]. J Wound Ostomy Conti-nence Nurs.， 2013， 40 （6）：623-629.

[50] 魯洋，程祝強，金毅，丁智.微針透皮遞藥系統研究進展[J].中國藥學雜志，2018，53（12）：945-950.

[51]GUO R X， WANG T， ZHOU G H， et al. Botany， Phytochemistry， Pharmacology and Toxicity of Strychnos nux-vomica L.： A Review.[J]. Am J Chinese Me， 2018， 46（1）：1-23.

[52]蒙禮娟. 微針所致皮膚創傷愈合對透明質酸透皮能力的影響[D]. 蘭州：蘭州大學，2017.

[53]陳磊，桂雙英，錢珊珊，等.復合物微針的制備及其對鹽酸青藤堿透皮性能的影響[J].中國醫院藥學雜志，2014，34（4）：255-259.

[54]吳星星，曹英驥，桂雙英. 自溶性微針的制備及其對鹽酸青藤堿凝膠透皮性能的影響[J].安徽醫藥，2015，19（6）：1035-1038.

[55]吳造展，尹芹，陳麗竹，等. 復合透明質酸微針制劑的制備及優化[J].現代生物醫學進展，2016，16（2）：16-18.

[56]PR? E D，CONTI G，SBARBATI A.Hyaluronic Acid（HA） Scaffolds and Multipotent Stromal Cells（MSCs） in Regenerative Medicine[J].Stem Cell Rev Rep，2016，12（6）：664-681.

[57]DALMEDICO M，MEIER M J，FELIX J V C，et al.Hyaluronic acid covers in burn treatment：A systematic review[J].Revista Da Escola De Enfermagem Da Usp，2016，50（3）：522-528.

[58]THAMBI T， PHAN V H G， LEE D S. Stimuli-Sensitive Injectable Hydrogels Based on Polysaccharides and Their Biomedical Applications[J]. Macromol Rapid Commun， 2016， 37（23）：1881-1896.

[59]MOHAMMAD N， SAEED K， SEYED M R. Biological evaluation of the effects of Hyaluronic acid on Poly（3-hydroxybutyrate） based Electrospun Nanocomposite scaffolds for cartilage tissue engineering application[J]. Mater Technol，2019（1）：1-11.

[60]XU C，ZHANG B，WANG X，et al.3D printing of nanocellulose hydrogel scaffolds with tunable mechanical strength towards wound healing application[J]. J Mater Chem B，2018，6（43）：7066-7075.

[61]張?，周尚儒，燕玉奎，等.紅芪雜多糖及其透明質酸水凝膠對大鼠骨關節炎的治療作用[J].免疫學雜志，2019，35（1）：65-70.

[62]LI Y，GUO J，DONG G.Tribological Properties of the Lubricant Released by Temperature-Sensitive Hydrogel[J].Journal of Xi'an Jiaotong University，2017，51（4）：16-22.

[63]CONG Z T，SHI Y B，WANG Y，et al.A novel controlled drug delivery system based on alginate hydrogel/chitosan micelle composites[J].Int J Biol Macromol，2018，107（5）：855-864.

[64]ZHOU H， WANG Z， CAO H， et al. Genipin-crosslinked polyvinyl alcohol/ silk fibroin/nano-hydroxyapatite hydrogel for fabrication of artificial cornea scaffoldsa novel approach to corneal tissue engineering[J].J Biomat Sci-Polym E， 2019， 30（17）：1-16.

[65]MOUSER V H M， DAUTZENBERG N M M， LEVATO R， et al. Ex vivo model unravelling cell distribution effect in hydrogels for cartilagerepair [J]. Altex， 2017， 35（1）：65-76.

[66]WANG T W，CHANG K C，CHEN L H，et al. Injectable Functionalized Self-assembling Nanopeptide Hydrogel on Angiogenesis and Neurogenesis for Central Nervous System Regeneration[J]. Nanoscale， 2017， 9（42）：16281-16292.

[67]FENG S， LI Q， WANG S， et al. Tunable Dual Temperature-Pressure Sensing and Parameter Self-Separating Based on Ionic Hydrogel via Multisynergistic Network Design[J]. Acs Appl Mater Inter， 2019， 11（23）：21049-21057.

[68]李靜靜，郭璇，解軍，等. 瓊脂糖/明膠/透明質酸/細胞外基質水凝膠的制備與性能表征[J].中國組織工程研究，2019，23（18）：2900-2908.

[69]王笑，王路，王振宇.微生物多糖透明質酸生物醫用水凝膠研究[J].衛生研究，2019，48（4）：683-688.

[70]張宇帆. 可注射改性透明質酸/海藻酸鈉復合水凝膠的制備及性能研究[D].綿陽：西南科技大學，2019.