新型異斯特維醇吲哚衍生物的合成

劉從軍, 韋暢勇, 趙國欣, 王宇飛, 陶京朝

(1. 鄭州工程技術學院 化工食品學院，河南 鄭州 450044； 2. 鄭州大學 化學與分子工程學院，河南 鄭州 450001)

異斯特維醇(isosteviol)是由天然產物甜菊苷在酸性或酶作用下水解得到的四環二萜類化合物[1]，分子結構如化合物1所示(Scheme 1)。前期研究發現：該化合物具有降血糖、降血酯、降血壓、抗菌、抗病毒以及保護心臟、神經系統等藥理功效[2-4]。近年來，隨著對其研究的深入，大量的新型異斯特維醇衍生物被設計和合成，一些新的性能也被開發，如：抗腫瘤活性、小分子催化性能、材料凝膠性能、超分子自組裝性能等[5-8]。尤其是將活性亞結構如吡唑、1,2,3-三氮唑、噁二唑等雜環引入到異斯特維醇分子骨架上，其抗腫瘤功效顯著增強[9-13]。這促使研究者進一步設計新型的雜環駢異斯特維醇衍生物分子結構，以期在抗腫瘤新藥開發領域有更深層次的突破。

吲哚又稱苯并吡咯，是一種重要的雜環化合物。吲哚及其衍生物存在于動植物體內，且具有廣譜的生物活性，在醫藥、染料、飼料、食品及添加劑等領域應用廣泛[14]。化學合成類用于治療艾滋病的地拉韋定、治療淋巴瘤的帕比司他、治療晚期腎癌的舒尼替尼等以及處于臨床試驗階段的Brivanib、 Intedanib和Motesanib等抗腫瘤藥物[15-16]，它們均是吲哚的衍生物。因此，吲哚雜環是藥物開發的重要骨架。基于此，利用藥物拼合原理，將異斯特維醇分子和活性吲哚片段拼接成系列新型異斯特維醇吲哚衍生物結構分子，將具有潛在的生物活性和應用價值。

Scheme 1

以甜菊苷為原料，經10%稀硫酸水解生成化合物1；在堿性條件下，化合物1與溴乙烷發生酯化反應得到化合物2；在氮氣保護下，乙酸中化合物1或2與取代的苯肼鹽酸鹽發生Fischer吲哚環合反應，得到11個新型異斯特維醇吲哚衍生物3a～3k(Scheme 1)，收率64%～93%，結構經1H NMR、 HR-MS和FT-IR表征，并確定了化合物3g的單晶結構。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

MP120型全自動熔點儀；WZZ-2B型自動旋光儀；Bruker DPX 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS 為內標)；Waters Micromass Q-Tof MicroTM型高分辨質譜儀；TSQ Quantum Access M型液相色譜-質譜聯用儀；Themrmo Nicolet 380 FT-IR型紅外光譜儀；Rigaku R-AXIS-IV型 X-射線單晶衍射儀。

化合物1和2按文獻[17]方法合成；甜菊苷(純度≥95%)，山東曲阜海根甜菊制品有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

氮氣保護下，依次將化合物1或2(1 mmol)、取代的苯肼鹽酸鹽(1.1 mmol)加入到10 mL乙酸中，120 ℃回流，液相色譜-質譜聯用儀監測至反應完畢。減壓除去溶劑，體系中加入30 mL蒸餾水和30 mL二氯甲烷，分液，加入適量飽和碳酸鈉溶液調節體系pH=7，萃取，用水(3×30 mL)洗滌，有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮，殘余經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1]純化得3a～3k。

2 結果與討論

2.1 合成

在化合物1的合成過程中，實現了甜菊苷酸性水解的中試。探索出中試反應條件：向100 L的反應釜中加入72 L水，緩慢加入4.5 L濃硫酸，溫度穩定后，加入3 kg甜菊苷。體系溫度升至60 ℃，反應6 h，溫度降至室溫后，脫水，水洗至中性，取出固體，烘干得到粗產品，丙酮重結晶得到白色固體純品。

開發了重結晶法精制化合物2，利用混合溶劑(石油醚/乙酸乙酯=10/1,V/V)，60 ℃下緩緩加入粗品至溶液飽和，慢慢冷卻至0 ℃，大量的白色晶體析出，過濾、石油醚洗滌后得到化合物2純品。

采用Fischer吲哚合成法合成化合物3a～3k。粗品經柱色譜層析分離純化后，目標產物的收率為64%～93%。其中19-位羧基未被酯化的化合物3a～3d，其收率均低于80%，而19-位羧基酯化產物3e～3k的收率均高于80%，說明19-位羧基影響產物收率的因素之一。苯肼鹽酸鹽芳環取代基的電子效應也影響著產物的收率，芳環上連有吸電子取代基也不利于目標產物的生成，而含有給電子取代基的苯肼鹽酸鹽，與化合物2反應，不僅時間短，且收率高，尤其是化合物4k，收率達93%。

2.2 單晶結構

在甲醇溶液中培養了化合物3g(CCDC: 1951631)的單晶，其單晶結構如圖1所示：3g屬 orthorhombic 晶系，P212121空間群，晶胞參數a=11.93291(18) ?，b=17.2263(3)?，c23.3801(3) ?，α=90°，β=90°，γ=90°。

圖 1 化合物 3g 的單晶結構

合成了11個新型異斯特維醇吲哚衍生物3a～3k，收率64%～93%，其結構經1H NMR、 HR-MS和FT-IR表征，X-射線單晶衍射確定了化合物3g的絕對構型，為新型異斯特維醇衍生物的生物活性研究提供化合物來源。