“炎-癌轉化”型結直腸癌藥物治療靶標的研究進展

林倩文 汪哲 余嘉莉 劉碧珊 譚寧華（通訊作者）

（1 中國藥科大學中藥學院 江蘇 南京 211198）

（2 香港中文大學中醫中藥研究所及藥用植物應用研究國家重點實驗室 香港 999077）

“炎-癌轉化”是慢性炎癥長期浸潤導致癌變的過程。Virchow 發現腫瘤組織中存在大量白血球，將癌癥與炎癥聯系起來，描繪了癌癥在慢性炎癥部位的起源，并提出“淋巴網狀浸潤”假說[1]。近年來，越來越多的研究驗證了該假說，揭示了炎癥在腫瘤發生、發展、侵襲和轉移過程發揮的重要作用。根據基因表達情況，結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）可分為腸上皮細胞型、杯狀細胞樣型、炎癥型、干細胞型、轉化放大型5 種亞型[2]，其中炎癥型CRC 的特點表現為干擾素和趨化因子相關基因的高表達。由于慢性腸道炎癥的促腫瘤作用，患有炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）的患者患CRC 的風險顯著增加，這種由腸道炎癥反復發作不斷惡化導致的CRC 稱為結腸炎相關癌癥[3]（Colitis-associated cancer，CAC）。IBD 包括兩種亞型：潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohns disease，CD）。研究表明，UC 患者持續時間在10年、20 年和30 年的CRC 發病率分別為1.6%、8.3%和18.4%[4]。CD患者的CRC 發病率也顯著增加，10 年累積風險為2.9%[5]。

1.結直腸中“炎-癌轉化”的發生機制

CRC 從病因角度分為散發性、遺傳性非息肉病性、家族性腺瘤性息肉病和CAC。散發性CRC 最為常見，發展過程是腺瘤-癌變，而CAC 的發展過程為“炎癥反應-非典型增生-癌變”[6]，即“炎-癌轉化”。炎癥導致腸道上皮細胞損傷，刺激隱窩細胞的增殖，以彌補上皮細胞的丟失，長期炎癥最終導致CAC 的發展。Fujita 等[7]對CAC 患者進行外顯子測序和重復突變基因的計數，發現CAC 發生體細胞突變的概率為16%，遠小于散發性CRC（58%）。炎性微環境作為腫瘤微環境之一，參與癌癥的各個階段，IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α 等炎癥因子通過激活STAT 或NF-κB 信號通路，使免疫細胞中載脂蛋白mRNA 編輯酶催化多肽APOBECs 的水平上調[8]。APOBEC3 將單鏈DNA 和RNA 上的胞嘧啶轉化為尿嘧啶（C →U），導致基因變異，大量突變的細胞促進癌癥發展，研究表明[9]在結腸炎癌變過程中，Wnt/β-catenin信號通路持續激活，結腸炎和CRC 的Wnt/β-catenin 通路活性分別是正常結腸的2.5 倍和4.5 倍，揭示了結腸炎通過Wnt/β-catenin 信號通路的高激活完成向CRC 的轉變。

2.炎癥型結直腸癌的治療方法

恢復性結腸切除術（RP）是一種公認的UC 選擇性手術治療方法，Hotta 等[10]報告了RP 在較大程度上改善UC 相關直腸癌患者的生活質量，但存在殘留腫瘤和局部復發的潛在風險。單一的手術或者放化療不能滿足腫瘤患者長期生存的愿望。隨著抗腫瘤藥研究的深入，手術聯合放化療和分子靶向藥物的治療更能延長患者的存活時間。Dennie 等[11]監測了酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼和卡培他濱與奧沙利鉑聯合化療治療CRC 患者的I 期臨床療效，結果顯示此方案抑制CRC 的轉移。另外，由于慢性腸道炎癥在CAC 中重要促進作用，化學預防是一種有吸引力的互補策略，T 細胞是IBD 發病過程中主要的活化免疫細胞，植物環肽Astin C 以激活內源性線粒體途徑的方式誘導活化的T 細胞凋亡，減輕結腸炎癥，起到治療結腸炎和預防CAC 的作用[12]。

3.炎癥型結直腸癌藥物治療靶標的研究進展

目前已知多種CRC 的藥物靶點，包括表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）、血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor，VEGF）、STAT3 信號通路、核轉錄因子、Akt 信號通路、Wnt/β-catenin信號通路和肽轉運蛋白等。

3.1 表皮生長因子受體

EGFR 是一種酪氨酸激酶受體，參與細胞增殖、凋亡、遷移、血管生成以及腫瘤形成的過程。在CAC 小鼠模型中，EGFR 敲除顯著降低小鼠腫瘤負荷和多重性，并且炎癥程度明顯降低[13]。臨床批準西妥昔單抗和帕尼單抗作為靶向EGFR 的抗腫瘤藥，分析結果表明，一線治療方案FOLFIRI 中加入西妥昔單抗[14]可改善總生存率和患者的生活質量。

3.2 血管內皮生長因子受體

VEGFR2 是血管內皮生長因子VEGF 的主要受體。研究表明腸上皮細胞中VEGFR2 信號的丟失對CAC 有保護作用[15]。貝伐單抗靶向VEGF，阻斷其與VEGFR1 和VEGFR2 結合[16]，抑制細胞增殖和NO 產生。臨床使用貝伐單抗聯合FOLFIRI 或FOLFOX 標準雙周化療一線治療晚期結直腸癌[17]，均能提高療效和疾病控制率，且具有較好的安全性。雷莫蘆單抗是另一種血管生成抑制劑，靶向抑制VEGFR2 激活[18]，作為轉移性CRC 的二線治療藥物。

3.3 STAT3 信號通路

細胞外信號刺激Janus 激酶（JAKs）和生長因子激活，促使STAT3 酪氨酸殘基磷酸化[19]。磷酸化STAT3 進入細胞核，參與細胞增殖、遷移和侵襲相關基因的轉錄。茶多糖（TPS）具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤的生物活性。Liu 等[20]研究結果顯示TPS 抑制STAT3 的激活，并在體內和體外調控MMP2、cyclin-Dl、survivin 和VEGF 等下游基因的表達，抑制CAC 的發展。阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，研究表明抗炎藥阿司匹林在CAC 小鼠模型中阻斷IL-6/STAT3 信號通路，抑制CAC 發展[21]。

3.4 核轉錄因子

核轉錄因子NF-κB 在多種免疫應答中有著核心轉錄因子的作用，其在癌細胞中表現出持續激活。持續激活的NF-κB 通過產生NO 和DNA 突變導致大腸腺瘤性息肉病，且增強Wnt 信號進而促進腸上皮細胞獲得干細胞特性，被認為是抗腫瘤免疫的主要信號通路。研究表明，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀抑制TNF[22]刺激的結腸上皮細胞中NF-κB 信號。Wang 等[23]研究表明，茜草科類型環肽RA-V 可靶向阻斷NF-κB 信號通路中TAK1-TAB2相互作用，抑制NF-κB 信號通路激活，從而抑制體內腫瘤生長。

3.5 Akt 信號通路

Akt 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，又稱蛋白激酶B，受抑癌基因PTEN 的負調控，參與細胞凋亡、增值、遷移和血管生成。研究表明，異肉藻提取物Artocarpin[24]靶向抑制Akt1 和Akt2激酶活性，抑制小鼠模型中CAC 進展。Setia 等[25]研究顯示非甾體抗炎藥塞來昔布通過抑制RAS/ERK 和PI3K/Akt/PTEN 信號通路，保護腸炎癌模型。

3.6 DNA 甲基化

DNA 甲基化由于在調控基因表達中具有關鍵作用，已被作為癌癥診斷和預后的生物標志物。Li 等[26]證明在CAC 形成過程中，多個基因由于DNA 甲基化明顯下調，介導細胞凋亡，其中包括抑癌基因BAD 和INPPL1。隨后證實敲除DNA 甲基轉移酶（DNMTS）可以逆轉基因下調，使用DNMT 抑制劑DAC 或AZA 促進CAC 模型小鼠細胞凋亡，抑制CAC 的形成。Guo 等[27]研究表明姜黃素亦逆轉CAC 模型中DNA 甲基化，特別是在抗炎和抗氧化途徑中的基因，抑制結腸癌變。

3.7 其他潛在靶點

RAC 蛋白家族是參與遷移和炎癥的調節因子，Guo 等[28]研究表明，結腸炎中RAC 蛋白上調，而RAC 的特異性抑制劑EHT-1864 對急性和慢性結腸炎和CAC 的發展均有抑制作用。Servais等[29]研究表明，瘤前階段血小板高度活性增加循環原質血清淀粉樣蛋白A（SAA），增強免疫抑制，促進CAC 的發生。抗血小板藥物氯吡格雷阻止血漿SAA 蛋白水平升高，降低結腸炎嚴重程度，延緩發育不良病變和腺癌的形成。在CAC 的早期階段，腸肌成纖維細胞明顯增加Tenascin-C 基因表達，Tenascin-C 通過整合素介導血管生成促進腫瘤的發展，而整合素拮抗劑ATN-161 明顯抑制血管生成，抑制CAC 的腫瘤發生[30]。肽轉運蛋白（peptide transporter 1，PepT1）轉運內源性二肽/三肽至腸上皮細胞并促進吸收，在炎癥狀態下的結腸細胞中高表達，促進腸道腫瘤生長。抗炎三肽[31]KPV 通過作用于PepT1 降低CAC 小鼠模型炎癥程度、隱窩灶異常程度和細胞浸潤程度。β-catenin 參與CRC細胞增殖的調控。Wnt 促進β-catenin 激活，調控干細胞自我更新和祖細胞生成，在維持正常腸內穩態、黏膜炎癥和CRC 的進展中發揮重要作用。研究表明姜黃素與5-Fu 的結合通過調節Wnt 通路和E-cadherin 來抑制CRC 細胞生長和侵襲[32]。這些靶點都有可能成為CAC 的治療靶點。

4.總結與展望

CAC 伴隨腸道炎癥是普遍的臨床表現，同時腸道癌變是IBD患者死亡的主要原因。從病因的角度分析CAC 產生的過程，腸道長期處于炎癥浸潤狀態有一定的概率演變為CAC，故上述抗炎藥如阿司匹林和塞來昔布具有預防和抑制CAC 的作用。近年來隨著對CAC 研究的深入，除了已經獲得FDA 批準的CRC 靶向藥物，近年來IL-6/STAT3、NF-κB、Akt、GSK-3β、PepT1 等參與CAC 進展的關鍵蛋白也有望成為CRC 治療的新靶點。