經顱磁刺激治療在改善腦卒中預后中的應用

張寶平 宋國元 盧旺盛( 通訊作者) 侯生魁 王發蓮 嚴作庭

（青海仁濟醫院神經外科 青海 西寧 810021）

腦血管疾病與心臟病、惡性腫瘤是構成了人類三大致死疾病。近年來，隨著我國逐步邁入老齡化社會，因腦血管疾病而死亡的患者數量已經超過了因惡性腫瘤而死亡的患者數量，躍居第一位，隨之而來的是腦血管疾病的高致殘率。有研究表明，大約有近70%的腦卒中患者會出現功能殘疾的現象，不僅增加了家庭的經濟壓力，而且也給患者本身帶來了嚴重的身體及心理傷害[1]。目前雖然對于腦卒中有多種治療手段，也取得了一定的成效，但我們仍不能完全治愈腦卒中。因此如何改變腦卒中給患者帶來的不良影響，提高卒中幸存者的生活質量，將是我們所要亟須解決的問題。

1.腦卒中后中樞神經系統功能障礙出現的原因

大腦部位的血液流量大約為心臟血液輸出量的五分之一，大腦的氧氣消耗量占人體全身氧氣消耗量的五分之一到三分之一，而大腦本身則不會儲存能量，因此一旦大腦出現缺血或者缺氧的問題就會引發嚴重的反應。發生腦卒中后，中樞神經系統呈現出一系列缺血缺氧性改變。由于缺氧問題所導致的腦部組織形態變化狀況主要包括腦部細胞腫脹、細胞壞死或者間質腦水腫。腦細胞缺血缺氧性損害分為2 個時相，第1 個時相稱“突觸傳遞衰竭”，其局部腦血流的閾值為20ml/（100g*min）。發生突觸傳遞衰竭的時候腦部的自發電活動會消失，腦部的細胞無法正常工作，但仍有血氧連續進入腦細胞內，只要及時增加腦供血供氧，細胞的功能可以在血氧的促使下恢復正常，此時腦部的損傷具有可逆性。第2 個時相稱為“膜泵衰竭”，其局部腦血流閾值為10ml/（100g*min），此時，從毛細血管釋放的氧彌散到腦細胞線粒體所需的有效氧分壓梯度消失，腦細胞停止獲氧，因細胞膜離子泵功能衰竭導致細胞內外例子平衡破壞，腦部細胞的功能損害具有不可逆性的特點。

2.經顱磁刺激的治療原理

經顱磁刺激是一種可以刺激腦部電活動的治療方法，其所利用的是導電圈所出現的磁場影響。目前有研究項目發現：經顱磁刺激治療技術可以調整人體大腦神經遞質在傳導過程中的一些列反應，修復腦部受到損傷的神經元[2]。同時還有研究發現，重復經顱磁刺激（rTMS）會對腦卒中患者的腦部可塑性造成影響，具體的影響機制為：重復經顱磁刺激通過影響a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體/N-甲基天冬氨酸受體表達，之后對皮質興奮狀態或者抑制平衡功能產生影響，強化神經突觸的可塑性；另一種機制是重復經顱磁刺激可以強化腦部刺激區域中神經營養因子的表達[3]。通過上述可能的一些機制，經顱磁刺激技術可在一定程度上調節神經元的電活動，修復受損的神經元（即處于“突觸傳遞衰竭”時期的腦細胞），從而促進卒中后的運動功能的恢復。

3.經顱磁刺激技術的最佳治療時機

郭鐵成等[4]的研究選取家兔36 只，按照隨機分組法將36只家兔分為三組，分別為對照組、治療組以及模型組。對治療組以及模型組的家兔注射兔子的自體血，進而制作出腦出血的模型，給對照組的家兔注射生理鹽水。當治療組的家兔完成腦出血模型制作后的12h 之后，對治療組實施重復經顱磁刺激，每天需要進行3 次重復經顱磁刺激；對其他兩組不使用重復經顱磁刺激的治療方法。在完成腦出血模型制作后的12h、3d、7d 和14d，應用1H-MRS 對血灶附近NAA、Cr 以及Cho 等各種化合物的具體含量。其中NAA、Cho 和Cr 分別代表的是N 乙酰天門冬氨酸、膽堿復合物以及總肌酸，屬于構成中樞神經系統的基本結構。其研究顯示，與模型組比較，治療組NAA、Cr 含量增加，NAA/Cr 增高，Cho 含量減少，Cho/Cr 降低（均P＜0.01）。Peng H 等[5]的研究發現，當腦缺血的4h 內，膽堿復合物的含量沒有發生變化，在24h 之后出現升高的變化，這一變化是因為大腦缺少血液供應和氧氣之后，ATP 也隨之減少，降低了膽堿激酶和磷酸膽堿胞苷酰基轉移酶的活性程度，給膽堿利用造成了一定障礙；當腦缺血的4h 內，總肌酸的含量也沒有出現明顯的變化，在24h之后出現下降的變化，這一變化是因為缺血后總肌酸出現了攝取障礙問題，或者是因為腦部丟失了較多的總肌酸。葉春林[6]等的研究結果表明，N 乙酰天門冬氨酸以及總肌酸的變化和后期的恢復效果存在一致性的特點，N 乙酰天門冬氨酸的水平越低，則代表預后效果越差，在腦部受傷后對波譜的變化實施動態監測，可以讓醫生對患者的腦組織具體的修復情況有所了解。結果顯示，隨著患者接受經顱磁刺激治療時間的增加，N 乙酰天門冬氨酸、膽堿復合物以及總肌酸的含量，以及三者之間的比值逐漸趨于良好的狀況，但是在第3d 后所取得的治療效果并不明顯，作者認為可能是經顱磁刺激會在特定的時間范圍內利用細胞的修復功能來促使細胞保護腦部的神經。根據上述相關研究，我們可以推測：經顱磁刺激技術介入臨床治療的時機越早越好（盡量是在腦卒中后24h 內）。在腦卒中早期，通過經顱磁刺激治療，可以減少NAA 等腦保護性物質的減少，盡早的調動細胞自身修復機制，從而加快卒中后受損腦組織的修復，縮短疾病的治療周期。在Winters[7]等的研究顯示：對于處于腦卒中恢復階段或者后遺癥階段的患者來講，應當在患者受到損傷的皮質區使用高頻經顱磁刺激來達到激活患者的代償通路的效果。

4.經顱磁刺激對卒中后肢體功能康復的作用

人體肢體之所以能完成復雜的運動功能，精確的神經調控在其中起著舉足輕重的作用。腦卒中后患側大腦運動皮質區由于減弱了對健側大腦皮質運動區的抑制作用，導致健側大腦功能過度活躍，從而打破了雙側大腦半球之間的平衡。而經顱磁刺激技術的工作原理，就是使左右大腦半球重新歸于平衡。經顱磁刺激對于卒中后肢體功能障礙患者有治療效果的前提是刺激區域仍有神經細胞存在。

目前，經顱磁刺激技術對腦卒中后運動功能恢復中的研究主要集中于高頻和低頻rTMS 分別對于患側和健側大腦電活動的影響。朱琳[8]等的研究表明，小于或者等于1Hz 的低頻經顱磁刺激可以抑制患者神經細胞以及腦部皮質的興奮狀態，在1Hz 之上的高頻經顱磁刺激則可以對神經細胞以及大腦皮質的興奮狀態起到強化的作用。Kim 等[9]的研究內容體現了，利用高頻經顱磁刺激對患者受損一側的腦部組織進行刺激，可以緩解患者的運動功能障礙。并且效能可保持到治療結束后的3 個月以上。Nowak[10]等的研究則顯示rTMS 應用于健側頭部初級運動皮質區，提高了患者的手指運動功能以及患側的手部抓握能力。以上的結論均基于學者們單一的經顱磁刺激試驗，目前仍無明確的研究結果表明是單一的高頻rTMS 刺激患側大腦半球皮質運動區的效果好，還是單一低頻rTMS 刺激健側大腦半球皮質運動區取得的療效好，或者是二者同時應用療效更佳。但目前大多數的研究結果均支持經顱磁刺激技術在治療腦卒中后肢體運動功能障礙中有積極療效。

5.經顱磁刺激在改善卒中后語言功能障礙中的應用

失語是腦卒中常見的并發癥之一，失語也包括多種類型，如傳導性失語、Broca 失語、完全性失語以及Wernicke 失語等。失語指的是由于患者的腦組織受到損傷，導致患者喪失原本擁有的語言能力，或出現語言功能障礙的癥狀[11]。失語發生的原因和患者的失語癥狀表現類型有關，如患者的額下回后部受到損傷之后，就可以能會出現Broca 失語，如果是顳上回后部受到損傷，則可能出現Wernicke 失語。然而患者的語言區通常存在于患者大腦的一側，且多數語言中樞系統都位于大腦左側[12]。故而現今的大多數經顱磁刺激治療腦卒中后失語的研究集中于低頻rTMS 刺激非優勢半球。Hu[13]等的研究結果顯示：高頻rTMS 作用于右側大腦半球只產生長期效應，而低頻rTMS 作用于右側大腦半球產生即時及長期效應，且低頻rTMS 作用優于高頻rTMS。另外一些學者的研究表明，對于不同類型、不同嚴重程度的失語，在不同的區域行rTMS，產生的效果也不一樣。目前雖無大樣本的實驗就上述問題給予準確的答案，但不可否認經顱磁刺激在治療腦卒中后失語中產生的積極作用。

6.經顱磁刺激在卒中后抑郁患者中的應用

卒中不僅給患者造成身體上的傷痛，也給患者帶來極大的心理負擔。卒中患者都有不同程度的焦慮、抑郁。在現代醫學理論中，將左右前額葉背外側皮質所引導的情緒感受進行了區分，左側會促使人產生正向情緒，而右側則會使人們產生負性情緒。因此，在治療在腦卒中后出現抑郁癥狀的患者而言，會根據這一理論選擇經顱磁刺激治療的模式[14]。目前多數學者傾向于在抑郁患者左前額葉背外側皮質區行高頻經顱磁刺激，其結果顯示經治療后不僅可顯著改善患者的抑郁癥狀，同時還能改善生物周期與睡眠質量。經顱磁刺激之所以能在抑郁治療中產生如此顯著的效果，可能與以下機制有關：調節興奮性/抑制性神經遞質含量，增加腦內興奮性遞質含量、增加腦源性神經營養因子的生成與釋放、增加腦血流灌注。

7.小結與展望

經顱磁刺激技術應用于腦卒中后遺癥治療后所取得的臨床療效不容忽視，但其中也不乏爭議。其爭議主要集中于以下幾個方面：（1）目前所取得的有限的研究成果均來源于小范圍、小樣本實驗，實驗的設計著眼于大的方向，細節問題未詳細分類描述，導致其結果說服力欠佳；（2）目前經顱磁刺激技術的禁忌癥尚不明確，有可能在我們應用TMS 治療疾病時出現“顧此失彼”的狀況，即改善了某些臨床癥狀的同時又給機體造成我們目前尚未監測到的新的損害；（3）對于腦卒中后同時合并有語言功能障礙、肢體運動功能障礙、抑郁的患者，如何恰當的選擇經顱磁刺激的刺激參數、刺激位點等以保證兼顧對多種臨床癥狀同時進行治療仍有待研究；（4）目前仍沒有對于經顱磁刺激治療有關于最佳治療起始時間、最佳療程、最佳治療頻率等的治療規范，治療基本憑臨床醫師的經驗。雖然問題多多，但我們相信，在不久的將來，通過大范圍的臨床實驗，我們一定能揭開經顱磁刺激神秘的面紗，從而讓經顱磁刺激技術更好的服務于臨床。