甲狀腺乳頭狀癌基因的相關研究進展

吳凱鍇

（上海交通大學附屬第六人民醫院徐匯分院 上海 200235）

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，其發病率在各個國家有逐年上升的趨勢[1]。其中起源于濾泡上皮細胞的甲狀腺乳頭狀癌（PTC）占甲狀腺癌的80%～90%，其易較早發生頸部淋巴結轉移。盡管甲狀腺結節術前的細針穿刺細胞學檢查基本能定性大部分的結節，但仍有一部分是細胞學檢查無法定性的，因此對于甲狀腺乳頭狀癌基因的研究，可以為術前的早期診斷及術后的精準治療等提供重要的臨床指導。本文現對甲狀腺乳頭狀癌相關基因作一綜述。

1.BRAF基因

既往研究[2]發現BRAF 是一種原癌基因，為RAF 基因家族的成員，位于人染色體7q34，含18 個外顯子，編碼的蛋白質含783 個氨基酸殘基，相對分子質量約為94×103，屬于絲氨酸——蘇氨酸蛋白激酶類。研究[3]發現BRAFV600E突變是PTC 中最常見的一種基因突變形式，尤其是“經典型”和“浸潤型”PTC，BRAF 作為絲裂原活化的蛋白激酶通Ras/Raf/MEK/ERK（MAPK）的一員，參與調節細胞形態及重新分布細胞骨架，而且在細胞分化、分裂等過程中發揮重要的調節作用。

2.RET基因

RET 基因是甲狀腺乳頭狀癌的相關基因之一，其主要編碼受體酪氨酸激酶（TK）的影響[4]。但其特異性一直受到質疑，因為在橋本氏甲狀腺炎（HT）、嗜酸細胞的腫瘤和其他甲狀腺病變中對RET/PTC的鑒定存在爭議。這些重排是甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的標志物，正如他們的名字RET/PTC 所暗示的那樣，RET/PTC1和RET/PTC3 是迄今為止最常見的RET 重排類型。

3.RAS基因

H-RAS、K-RAS 和N-RAS 基因共同組成了RAS 基因家族，它們編碼具有相似結構和功能的H-RAS、K-RAS 和N-RAS 蛋白。RAS 蛋白位于細胞膜內，將表皮生長因子受體途徑的信號傳遞至MAPKS，進而對于機體內部的細胞進行調控，主要是針對于細胞的分裂與增長、日常運動與代謝物清除、機體內血管生長的進行針對性的調控[5]。國內有研究指出，在第12、13、61 密碼子中，K-RAS 基因會出現一定的突變情況，這樣的突變情況與腫瘤細胞的增殖與分化有著較大的關聯性，同時在其最終形成的過程中也起到了重要的作用。此種突變對于靶向藥物的開發與使用有著重要的價值，同時對于此類藥物的治療效果評測也有一定的效果[6]。在PTC 的發展過程中，我們不難發現，N-RAS 突變是較為常見的，并發現有腫瘤抑制基因啟動子異常甲基化。回顧既往研究發現可將PTC 分為甲基化型和優先甲基化型，并且優先甲基化型PTC 更容易出現BRAF/RAS 基因突變。K-RAS 基因突變與肺癌、胰臟癌和結直腸癌的發生有著密切的關系，高、中度甲基化與BRAF 和K-RAS突變相關。在甲狀腺乳頭狀癌研究中，異常甲基化也有相關的報道。但相關的機制研究仍不清楚，可能原癌基因的突變在一定程度上導致異常甲基化，或者異常甲基化可能通過阻斷RAF/RAS 介導通路中的相關位點來阻斷腫瘤的發生。

4.CLOCK基因

隨著近年來腫瘤基因研究的推進，對于生物節律基因的針對性研究已然成為目前國內外此類研究的主要方向。目前國內出現的生物節律基因較為多樣，也有相關的研究指出，目前的此類基因在進行相關轉錄與轉錄后的過程中會出現自反饋環，從而導致生物節律的出現，而CLOCK 基因作為目前研究最多的基因是反饋環的核心調控因子。國內有文獻指出，CLOCK 基因與甲狀腺癌細胞之間的關系是十分密切的，首先CLOCK 基因會對于甲狀腺癌細胞的周期造成一定的影響，同時使得其細胞周期發生一定的變化，出現較為明顯的生物節律情況[7]。同時CLOCK 基因的突變會使得癌細胞的生長與增殖出現一定的減緩，也可以認為CLOCK 基因的突變會對于癌細胞有著一定的抑制通，這種情況往往是由于細胞內部的增殖基因出現了變化所致。同時此種變化也間接的提示了此類癌癥疾病的發生與患者的CRY2 表達減弱有著較大的關系，進而使得CLOCK 基因轉錄過程中出現負性調節因素下行的情況，以至于在生物節律基因內部的正常化負反饋環出現一定崩壞的情況，以至于細胞周期無法正常的運轉[8]。

5.PAX8/PPARγ融合基因

已知的PAX 有9 個家族成員組成，PAX8 作為家族中的一員，有研究發現其對甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺過氧化物酶（TPO）和促甲狀腺素受體基因啟動子的表達有一定的調控作用，并且促進甲狀腺細胞的分化。PPARγ 參與調控細胞的增值和分化從而影響細胞的凋亡及腫瘤的形成[9]。PAX8/PPARγ 融合基因的產生是由于PAX8 編碼區的染色體2q13 斷裂點與PPARγ 編碼區的染色體3q13 斷裂點處融合，其導致腫瘤形成的機制尚不清楚。直至2000 年PAX8/PPARγ 融合基因首次被研究發現與甲狀腺濾泡狀腫瘤的發生存在相關性，由部分甲狀腺濾泡狀癌染色體t（2;3）（q13，p25）易位形成的融合基因，其在甲狀腺乳頭狀癌中的表達有一定的爭議。PAX8/PPARγ 重排陽性的PTC 中大部分呈現濾泡樣生長。

6.MMPs

MMPs 能降解細胞基底膜及細胞外基質（ECM），是腫瘤侵襲和轉移的關鍵蛋白。MMP-9 在既往的研究中關于乳腺癌、卵巢癌，肝癌、肺癌等中都有高表達。綜上所述，隨著甲狀腺癌發病率的大幅度增長，尤其以甲狀腺乳頭狀癌為病理的惡性腫瘤增加為主，大部分為惡性程度較低，一小部分惡性程度較高，并且更早的會出現頸側區淋巴結的轉移及遠處的轉移[10]。因此對于臨床醫生來說，術前更加精準的鑒別甲狀腺的惡性程度及是否存在遠處轉移的危險因素尤為關鍵。以往甲狀腺乳頭狀癌的診斷基本依靠術前的細針穿刺細胞學診斷，對于甲狀腺乳頭狀癌基因的研究可以進一步提高術前診斷的準確性。甲狀腺乳頭狀癌的傳統治療包括外科手術（甲狀腺癌根治術，頸部淋巴結清掃術等）、射頻消融；術后的相關治療包括T S H 抑制治療、碘131 治療等。因此對于甲狀腺乳頭狀癌發病機制中相關分子進行研究有利于新的靶向藥物的研發，也對疾病的治療及預后提供更好的方向。