ω-3 多不飽和脂肪酸對腫瘤相關并發癥的防治作用

廖迎陽 許小潔 吳秋林 葉行 彭寧福 鄞國書（通訊作者）

（1 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院臨床營養科 廣西 南寧 530021）

（2 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽胰外科 廣西 南寧 530021）

（3 汕頭大學醫學院第一附屬醫院內分泌科 廣東 汕頭 515041）

ω-3 多不飽和脂肪酸（Omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs，亦簡稱ω-3 脂肪酸）屬于機體必需脂肪酸，僅能通過冷水魚、堅果、種子油等食物補充。早期ω-3PUFAs 補充劑作為輔助手段主要用于疾病患者的營養支持、改善全身狀況，從而提高治療反應且減少治療相關并發癥，尤其在腫瘤領域。近年研究顯示，ω-3PUFAs 及其衍生物能有效調控系統及局部炎癥消長，并相繼揭示其作用靶點（如游離脂肪酸受體系列）及潛在機制，特別在腫瘤相關并發癥的防治方面，兼具藥理營養素功效的特殊營養素。

腫瘤相關并發癥主要包括疼痛、惡病質、抑郁、副腫瘤綜合征等，嚴重影響患者治療的依從性，降低其生活質量，縮短生存期。近年研究證實，腫瘤并存的高炎性狀態與其相關并發癥的發生、進展密切相關。迄今，ω-3PUFAs 應用于腫瘤相關并發癥的防治研究已初步取得成效。鑒于20%～80%腫瘤患者采用膳食補充劑，本文系統闡述ω-3PUFAs 在腫瘤相關并發癥中的作用及其可能機制，為未來深層次研究提供參考。

1.ω-3PUFAs在腫瘤相關并發癥防治中的潛在作用機制

類似于ω-3PUFAs，ω-6PUFAs 亦為人體必需脂肪酸，兩者皆屬胞膜主要組分，現實中受既定飲食習俗影響，ω-6PUFAs 通常攝入過多，導致ω-6/ω-3 比例失衡（20:1）。ω-3PUFAs 自含三種活性成分：α-亞麻酸（ALA；18:3n-3）、二十碳五烯酸（EPA；20:5n-3）、二十二碳六烯酸（DHA；22:6n-3）。其中，ALA在體內可轉化成少量EPA和DHA。ω-6PUFAs含兩種活性成分：花生四烯酸（AA；20:4n-6）和亞油酸（LA；18:2n-6）。研究證實，ω-6PUFAs代謝通路與ALA轉化成EPA及DHA的關鍵酶類共享，因此二者存在競爭關系。

1.1 ω-3PUFAs 在胞膜組分調節中的作用

在炎癥過程，磷脂酶A2（PLA2）裂解膜磷脂、產生AA 并釋入胞漿，后者受環氧合酶、脂氧合酶作用，產生較強的炎癥誘導因子（前列腺素E2、白三烯B4）。而源自ω-3PUFAs 的血栓素A3、前列環素I3 等介質，其炎癥誘導效應明顯較弱。因此，調整膜磷脂中ω-6/ω-3 組成比例，對于減輕炎癥反應尤為重要。最近，Jiang 等納入18 個RCT 研究，系統分析發現，ω-3PUFAs 可降低心血管疾病高危人群血中血栓素B2 水平，以及非健康患者中性粒細胞的白三烯B4 含量[1]。另外，添加EPA 或DHA、體外共孵育，可增加CD4+T 細胞膜中ω-3PUFAs 的含量；體內探索發現，ω-3PUFAs 補充6 周的老年人中，可檢測到富含ω-3PUFAs 的淋巴細胞膜[2]。此外，補充EPA 和DHA 常用于腫瘤患者的營養治療，可調整胞膜結構組分，改善腫瘤治療的有益反應。還有報道，腫瘤患者和健康人紅細胞膜中ω-3PUFAs 含量與飲食無關，但前者胞膜ω-6PUFAs 含量更高，且伴更強的炎性狀態[3]。

1.2 ω-3PUFAs 衍生的促消炎介質在炎癥調控中的機理

富含ω-3PUFAs 的胞膜有助于腫瘤治療，并獲得ω-3PUFAs衍生的促炎癥消退介質（以下簡稱：促消炎介質）的發現所證實。早期認為，炎癥反應隨類花生酸、前列腺素、細胞因子、趨化因子等炎性介質稀釋而逐漸消退。近年研究表明，源于AA（ω-6PUFAs 系列）的促消炎介質——脂氧素有效阻斷促炎通路，提示炎癥消除乃主動過程。尤其，ω-3PUFAs 能產生消退素（Resolvins）、保護素（Protectins）、Maresins 等促消炎介質，其功效相似于脂氧素。其中，消退素包括E（RvE，源于EPA）與D（RvD，源于DHA）兩系列，而保護素、神經保護素及Maresins均源于DHA，且Maresins 僅由活化的巨噬細胞產生，它們通過減少白細胞浸潤和清理細胞殘骸來消除炎癥。迄今，上述促消炎介質在一些臨床前期炎癥模型的研究中已取得預期結果。具體而言，RvD1、RvD2 及RvE1 通過誘導巨噬細胞吞噬、減少促炎因子，有效延緩細胞碎片引起的腫瘤進展。在骨折術后鼠疼痛模型中發現，DHA 衍生的神經保護素D1、Maresins1、RvD1 和RvD5顯示出良好的止痛效果；術前補充DHA 可實現促消炎介質的體內轉化，從而部分緩解術后疼痛。另外，側腦室注射RvE1 和RvE2可激活消退素受體ChemR23，顯著減輕脂多糖（LPS）相關鼠抑郁模型的抑郁行為[4]。此外，Seelaender 等提出，腫瘤相關惡病質綜合征可能存在炎癥消退缺陷。因此，誘導炎癥消退或許是其有效治療途徑之一。然而，至今未見臨床甚至臨床前的相關報道。總之，促炎癥消退較抑炎更符合未來腫瘤等慢性病的治療理念。

1.3 游離脂肪酸受體在代謝調控中的效應

ω-3PUFAs 可激活G 蛋白偶聯受體FFA1 (G proteincoupled receptors /Free fatty acid receptor 1，GPR40/FFA1)與FFA4（GPR120/FFA4），通過增加胞內鈣離子濃度而產生系列效應，且呈濃度依賴性；其效應包括提高胰島素敏感性、誘導脂肪褐變、釋放β-內啡肽發揮止痛作用、保持能量平衡、減少食物攝入等。具體而言，FFA1 在胃腸道、胰島β 細胞、下丘腦黑皮質素系統（尤其NPY/AgRP 和POMC/CART 神經元）等均有表達，其配體主要包括DHA、油酸等長鏈脂肪酸，為代謝調控的重要靶點。據報道，FFA1 激活與胰高血糖素樣肽-1 及膽囊收縮素釋放有關。另外，FFA1 在糖尿病領域也被列為重要靶標，主要緣于葡萄糖刺激、PKC/IP3 激活、相繼胞內鈣濃度增高，誘導胰島素釋放。最近研究證實，中樞神經系統中的FFA1 激活在不同實驗性疼痛模型中均可產生鎮痛效果[5-6]。

另一重要受體FFA4，在味蕾、肝胰、小腸、巨噬細胞、脂肪組織等均有表達，且富含魚油膳食和器官有氧運動可誘導其表達，激活后參與體內代謝調控。ALA、EPA、DHA 等長鏈脂肪酸均為FFA4 配體，后者效價較低。另外，FFA4 在破骨細胞和成骨細胞中亦有表達，高水平ω-3PUFAs 可促進骨生成和抑制骨吸收。此外，FFA4 存在兩個亞型，均可激活β-arrestin2、募集轉化生長因子-β 激活激酶1（TAK1）結合蛋白2，該蛋白能抑制TAK1，產生抗炎效應。而FFA4 激活后主要作用機制為先激活Gq/11 蛋白、繼而激活IP3、進而增加胞內鈣濃度，最終促使激素分泌。還有肥胖抑制方面，ω-3PUFAs 通過激活NPY+神經元中的FFA4，減少食欲、焦慮樣行為等，并誘導脂肪褐變。

2.ω-3PUFAs對腫瘤相關并發癥的防治作用

2.1 腫瘤相關疼痛

近90%腫瘤患者伴有不同程度及類型的疼痛，以炎性刺激和神經源性疼痛為主，與腫瘤生長、侵襲、轉移及相關治療不良反應有關。其機理為，腫瘤微環境釋放促炎因子、趨化因子、生長因子等負責組織重塑，同時也調控腫瘤生長、侵襲及轉移；另外，手術、放化療等可引發炎癥及毒性反應，降低患者生活質量和治療依從性。

近年，ω-3PUFAs 應用于腫瘤化療過程神經保護作用的臨床及臨床前證據支持其具有良好的鎮痛效果。系統評價提示，富含魚油的營養補充可減輕放化療期間患者的疲勞感及疼痛度，也可能與體重保持及炎癥減輕有關[7]。目前，有關ω-3PUFAs 緩解癌痛的研究仍較稀少，其鎮痛機理尚存爭議。最近Freitas 等發現，富含ω-3PUFAs 飲食在環磷酰胺誘導的內臟痛鼠模型中具有鎮痛效應，可能與脊髓過表達FFA1 有關[6]。另在其他疼痛模型中發現，DHA 可激活FFA1，誘導β-內啡肽、去甲腎上腺素、5-羥色胺等釋放，從而發揮鎮痛效果[5]。此外，RvD2 受體下調的口腔鱗癌模型中發現，RvD2 可能通過抑制TRPV1、TRPA1、TRPV3、TRPV4等瞬時受體來減輕疼痛[8]。鑒于ω-3PUFAs 體內可轉化成消退素、保護素等促消炎介質，我們推測，預先或在腫瘤治療期補充ω-3PUFAs，可有效延緩甚至抑制疼痛、神經病變等并發癥的出現。

2.2 厭食-惡病質綜合征

約85%腫瘤患者合并厭食-惡病質綜合征（Cancer-related Anorexia-cachexia syndrome， CACS），包括肌肉萎縮、脂肪減少、功能進行性喪失等，傳統營養支持無法逆轉。其發病機制主要為腫瘤本身誘發的蛋白酶解、脂解、胰島素抵抗、靜息能量高消耗等代謝改變，同時伴食欲下降、生活質量降低，類似于系統性炎癥反應效應。

ω-3PUFAs 已嘗試用于腫瘤CACS 的治療，但療效仍不確切。鑒于其多種特征并存，且尚無針對性治療方案，驗證魚油等ω-3PUFAs 低成本治療的有效性具有重要的臨床價值。最近一項前瞻性頭頸腫瘤研究顯示，富含ω-3PUFAs 營養補充不能改善CACS 特征[9]。另一項報道，魚油補充可穩定胃腸道腫瘤患者的體重[10]。近年，有關晚期腫瘤CACS 補充魚油的系統評價認為，既往研究方法學薄弱、魚油劑量差異較大，其療效仍不確定。但是，魚油補充減少術后并發癥、加速康復的效果卻不容忽視。

另外，CACS 患者中ω-6/ω-3PUFAs 及ALA/EPA 血漿含量與肌肉萎縮顯著相關，提示上述分子可能參與CACS 的發展 。2019年系統分析顯示，腫瘤患者皆不同程度獲益于ω-3PUFAs 的補充，尤其EPA。Solis 等認為，EPA 有效調節血中TNF、IL-1、IL-6、IFN、CRP 等炎性介質，抑制與肌肉萎縮及脂解有關的炎癥介質，從而改善腫瘤患者的體重及凈體重[11]。Colomer 等（B 級證據）提出，每天至少添加1.5g EPA/DHA 方可改善臨床、生物學及生活質量等參數[12]。至于單獨補充DHA，目前尚無相關報道。

臨床前研究進一步揭示ω-3PUFAs 在CACS 中的療效機制。在CACS 鼠模型中發現，補充EPA 降低脂肪組織中脂解因子鋅2-糖蛋白、脂肪甘油三酯脂肪酶、激素敏感型脂肪酶、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1-α、線粒體解偶聯蛋白2等表達。尤其，單獨補充EPA 即能改善Lewis 肺癌鼠模型中部分CACS 特征，如聯合運動訓練可促進更優康復，可能與抑制泛素-蛋白酶體有關。另外，體外實驗顯示DHA 能降低細胞蛋白酶體活性、延緩體外肌肉蛋白質的降解[12]。在化療誘導的體重減輕鼠模型中，富含DHA 飲食可阻止體重下降、減少甘油釋放，提示DHA也有抗脂解作用。此外，采用富含ALA 的Oro Inca Oil 飼養，荷瘤CACS 鼠體重改善，其血中IL-6、TNF 及三酰甘油水平降低，提示ALA 亦有抗CACS 作用[13]。

總體上，有關DHA 和ALA 臨床前研究較為缺乏，至今尚無促消炎介質及FFA 的相關報道。因此，ω-3PUFAs 介導的CACS效應機制仍有待深入闡明。

2.3 重性抑郁障礙

5%～60%腫瘤患者存在重性抑郁癥（Major depression disorder，MDD），其起因受腫瘤確診的壓力性情感影響，更與腫瘤及其治療相關的促炎因子作用機理有關。腫瘤-宿主相互作用，釋放TNF、IL-1β、IFN-γ 等促炎因子至下丘腦，誘發抑郁樣行為；同時刺激血清素及去甲腎上腺素攝取轉運體的表達，相應減少中樞系統中5-羥色胺和去甲腎上腺素含量[14]。此外，胃癌相關抑郁患者的胃組織瘦素受體上調，提示瘦素可能與抑郁有關[15]。

早期日本肺癌研究發現，ALA 或ω-3PUFAs 有效控制抑郁發展，而血中DHA 高水平與輕型抑郁相關。另有研究顯示，當EPA≤1g/d、EPA含量≥60%的ω-3PUFAs具有體內抗抑郁效應[16]。近年系列研究（包括Meta 分析等）提示，ω-3PUFAs 對腫瘤相關抑郁有一定的防治效果，但缺乏確鑿證據。橫斷面調查顯示，適量ω-3PUFAs 與抑郁低患病率相關。還有，大腦中ω-3PUFAs含量與抑郁及焦慮癥的發生有關。最近有相關報道，低劑量DHA可改善抑郁癥狀，尤其減少失眠。另外，精神分裂癥和抑郁患者的紅細胞ω-3PUFAs 指數偏低。Bigornia 等在氧化應激標志物升高受試者中發現，紅細胞ω-3PUFAs 指數與抑郁癥呈負相關，提示氧化應激狀態可初步確定ω-3PUFAs 補充的可能受益人群[17]。至于腫瘤治療相關抑郁樣行為，近來Orchard 等認為，補充ω-3PUFAs可能對化療相關性抑郁等認知改變有益[18]。另外，在LPS 誘導的鼠抑郁模型中發現，海馬及前額葉皮層中凋亡標記物增加，且伴單胺水平降低[19]，而魚油補充可逆轉上述改變，尤其抑郁樣行為，提示魚油具有抗炎作用。此外，已知Fat-1 編碼omega-3去飽和酶將內源性ω-6PUFAs轉化為ω-3PUFAs，在C. elegans fat-1 轉基因鼠經LPS 誘發的抑郁模型中表現出神經炎性及氧化應激受抑狀態，而且內源性ω-3PUFAs 可使高活性小膠質細胞從促炎表型M1 轉變成抗炎表型M2[20]。

近年，促消炎介質的相關研究中發現，嚙齒動物靜注RvD系列具有抗抑郁效果[4]。新近系列研究顯示，ω-3PUFAs 在抑郁、焦慮等腦部疾病中，通過激活FFA（主要為FFA1）起神經保護作用。強迫游泳鼠實驗中，反復給予FFA1 激動劑GW9508，可減少其靜止時間；行為測試后，FFA1 表達量不變，但海馬中DHA、AA 水平下降[21]。而敲除FFA1 基因鼠表現出趣味缺失、較為冷漠，母性關懷、活動度及交往等均減少，且海馬中血清素、多巴胺、去甲腎上腺素等水平均改變[22]。因此，ω-3PUFAs 及衍生物可能通過激活FFA1 或促消炎途徑在MDD 治療中發揮抗抑郁效應，有助于提高腫瘤治療的依從性及反應性，從而改善患者總體生活質量。

2.4 副腫瘤綜合征

約8%腫瘤患者合并副瘤綜合征（paraneoplastic syndromes，PNS），為腫瘤及其代謝物誘導產生的遠隔效應。其預后與腫瘤治療有關，部分甚至可治愈。相對于上述其他并發癥，有關PNS 的研究較為滯后。寬泛意義上，癌痛與惡病質也屬PNS 范疇。

內分泌PNS 中高鈣血癥最為常見，由腫瘤釋放甲狀旁腺激素相關肽樣物質引起，導致高水平的甲狀旁腺激素（PTH），活化破骨細胞、刺激骨吸收。近年研究顯示，ω-3PUFAs 可減少根尖性牙周炎動物模型中炎癥細胞浸潤而降低骨吸收[23]。另外，絕經后健康女性補充ω-3PUFAs 并結合運動，可降低PTH 水平，最終促進骨骼健康。神經性PNS 種類繁多，邊緣葉腦炎較為常見，其主要特征是神經炎癥。最近研究證實，ω-3PUFAs 可降低創傷性腦損傷模型中神經膠質細胞的活化并調節Toll 樣受體4/NF-kB 通路，具有神經保護作用[24]。新近多個研究顯示，魚油補充或RvE1及RvD1 全身用藥可改善糖尿病相關神經病變的臨床特征。鑒于間接研究中神經病變的效應，推測ω-3PUFAs 可能對神經性PNS 有益。風濕性PNS 甚為罕見，常出現于腫瘤確診前兩年，其發生、發展類似于內分泌PNS。患有骨關節炎的狗，補充魚油能減輕飲食干預后的氧化應激及炎性指標[25]。另外，腫瘤相關性骨軟化癥源于腫瘤分泌成纖維細胞生長因子23（FGF23）所致，引起低磷血癥、導致成骨細胞分化及基質鈣化減少。而攝入EPA/DHA 的腎移植患者，血中FGF23 水平降低。但是ω-3PUFAs 不能降低心梗患者的FGF23 水平[26]，因此其差異性有待深入探討。此外，體外研究發現30mM DHA 可預防LPS 誘導的成肌細胞中的脂毒性及炎癥。1%首診腫瘤患者出現皮膚性PNS，其皮膚改變緣于血管改變或角質形成細胞/成纖維細胞的高度分化。ω-3PUFAs 飲食有益于皮膚健康、促進傷口愈合，但缺乏證據支持其在皮膚性PNS 的效應。血液性PNS 同樣罕見，通常起因于循環中促炎因子的增加。患有骨關節炎的狗，補充魚油可減少嗜堿性粒細胞和單核細胞數量，但未能影響其他白細胞的改變[25]。鑒于ω-3PUFAs 具有促炎癥消散作用，消退素、保護素等可能減少循環中的嗜酸性粒細胞。

上述效應均屬基于現有、間接、相關研究的類似改變，來推測ω-3PUFAs 對于PNS 的可能潛在作用。目前而言，補充ω-3PUFAs 是無害的，其直接、確切效應有待未來證實。

3.總結

總之，ω-3PUFAs 雖以“膳食補充劑”的角色用作營養支持，卻發揮“藥理營養素”的臨床效應。至今，有關ω-3PUFAs 應用于腫瘤相關并發癥防治的臨床及臨床前探索性研究，初取成效。然而，其確切機理仍有待具體、深入闡明，更何況現有相當部分證據尚屬間接性質，承蒙推理。同時，客觀上部分腫瘤相關并發癥，尤其副瘤綜合征，自存極低發生率，因而給臨床及臨床前研究帶來較大困難。鑒于腫瘤相關并發癥的嚴重危害性，進一步闡釋ω-3PUFAs 的療效及作用機理任重而道遠，而基礎及臨床醫學多中心、多學科精誠合作或許是唯一的出路。