526例丹毒患者復發的相關危險因素分析*

趙志國， 欒文康， 馬朝東， 張宇， 張彩萍， 尹雪鋒， 丁克云

(江蘇大學附屬人民醫院 皮膚美容科， 江蘇 鎮江 212002)

丹毒是一種急性感染性皮膚病，主要累及皮膚或黏膜皮下淋巴管及其周圍組織，多由A組B群溶血性鏈球菌引起，是否也可由金黃色葡萄球菌或革蘭陰性球菌感染引起仍存爭議[1]。高復發率是丹毒最主要的特點，有研究報道復發性丹毒患者有增加趨勢[2]。初發丹毒發病與多種危險因素有關，如皮膚黏膜屏障功能破壞、慢性下肢潰瘍、腎性水腫、靜脈功能不全，營養不良、淋巴水腫、糖尿病及超重等[3-6]。有研究認為上肢部位丹毒，淋巴水腫或乳房根治術是重要的危險因素[7]，而關于丹毒復發的危險因素的臨床研究較少。因此，本研究采用隨訪研究的方式，從性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、發病部位、下肢靜脈曲張、手術史、慢性淋巴水腫、合并癥(心、肺、腎及痛風)、腫瘤患者淋巴結清掃及抗生素治療等方面對丹毒患者復發率及其影響因素進行統計，找出可能影響復發的相關因素，為臨床制定治療策略提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年9月—2019年9月本院住院明確診斷的、年齡≥18歲的丹毒患者，丹毒診斷標準符合《臨床診療指南-皮膚病與性病分冊》[8]。共納入丹毒患者710 例，其中失訪184例(25.9%)，最終獲得患者526例，男365例、女161例，年齡28～92歲、平均(68.12±11.26)歲，初發者374例、復發者152例。本研究獲得了醫院倫理委員會批準(K-20200048-W)。

1.2 方法

1.2.1分組 根據出院后通過門診預約復診、電話隨訪或再次以丹毒入院登記等方式記錄丹毒患者，病歷資料根據預先指定的日期進行逐年提取整理，所有數據在分析前均匿名。將患者分為初發組(無既往病史)和復發組(復發性丹毒[9]：符合第1次發作的診斷標準，從最初診斷起至少1個月，在相同的解剖部位2次或者多次丹毒發作者)。不同患者根據抗生素治療時間的長短分為標準治療(靜脈或口服抗生素治療12～14 d)和非標準治療(靜脈或口服抗生素治療時間<12 d)。

1.2.2治療方法 2組患者均給予抗細菌治療[青霉素是首選藥物，其次可選克林霉素、一二代頭孢菌素類(患者年齡≥18歲)或氟喹諾酮類]、抗真菌治療[同時患有足癬或甲真菌病的患者，局部應外用抗真菌軟膏(聯苯卞唑乳膏、萘替芬酮康唑乳膏)治療，肝功能正常可考慮加用系統抗真菌藥物治療(伊曲康唑、氟康唑或特比萘芬)]、對癥治療(丹參通血管活血化瘀，水腫明顯的抬高患肢并給予利尿消腫，疼痛明顯的給予消炎痛等對癥治療)及局部治療(抗菌藥物、溶液濕敷，局部外用抗菌劑，He-Ne光或者紅外線局部照射)[8]。

1.2.3指標收集及評價 收集患者住院期間的一般病史和既往可能的相關危險因素病史[如高血壓、糖尿病、腎病、心肺疾病史、腫瘤手術史、真菌感染(手足癬等)、外傷史、痛風史、吸煙飲酒史、慢性水腫/淋巴水腫、下肢靜脈曲張病史及抗生素用藥史等]， 記錄血壓、體溫、血糖、血常規、血白細胞(white blood cell，WBC)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)值及其他相關檢查結果，患者出院后1～5年隨訪病情(包括是否復發、復發時間及復發部位)、維持治療方案和維持時間。治愈標準為體溫正常、皮疹痊愈、無明顯紅腫及無灼熱感[8]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 單因素分析

526 例患者中復發性丹毒152例，復發率為28.9%。2組患者的發病時間、部位、CRP升高、WBC升高、標準治療、住院時間、慢性淋巴水腫、行淋巴結清掃、痛風、外傷及非標準治療等危險因素比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，其余危險因素比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組丹毒患者復發危險因素的單因素分析[n(%)]Tab.1 Single factor analys of risk factors for recurrence of erysipelas in the two groups[n(%)]

2.2 多因素分析

復發的多因素分析時，將下列兩種情況納入Logistic回歸模型中：一是單因素分析差異有統計學意義的變量(為避免漏掉一些重要因素，放寬P值至P<0.08)；二是單因素分析時沒有發現差異有統計學意義，但是臨床上認為與因變量關系密切的自變量(皮膚真菌感染)。在Logistic回歸模型中將復發情況(初發=0，復發=1)設為因變量,慢性淋巴水腫(無淋巴水腫=0，有淋巴水腫=1)、行淋巴結清掃術(無清掃術=0，有清掃術=1)、痛風(未合并痛風=0，合并痛風=1)、患側外傷(未合并外傷=0，合并外傷=1)、皮膚真菌感染(未合并真菌感染=0，合并真菌感染=1)設為自變量，并進行多因素二元Logistic回歸分析，結果顯示慢性淋巴水腫(OR=3.593，P<0.05)、淋巴結清掃(OR=13.102，P<0.05)及患側外傷(OR=0.197，P<0.05)為患者丹毒復發的危險因素。見表2。

表2 影響丹毒復發危險因素的多因素分析Tab.2 Multiple factor analysis of risk factors of erysipelas recurrence

3 討論

丹毒是臨床常見病，治療痊愈后易復發，尤其是下肢有復發的趨勢[10]。與國外的研究相似[11]，上述資料顯示下肢丹毒更容易復發。Karppelind等[12]5年的回顧性研究表明，丹毒復發率超過41%，而本研究們對丹毒患者長達5年的回顧性分析顯示丹毒復發率為28.9%，明顯低于國外的復發率。這可能與不同國家的醫療就醫環境有關。Vesna等[10]對復發性丹毒的研究顯示初發組與復發組實驗室檢查結果差別無統計學意義(P>0.05) ，本次研究數據顯示復發組WBC值升高者少于初發組(P<0.05)，考慮可能與復發性丹毒患者更有經驗、就醫更早，部分患者入院前有口服抗生素治療史有關。復發組CRP升高持續時間似乎更長，提示復發丹毒患者有較強的炎癥反應纖維蛋白原，這可能與復發組丹毒患者有更長的住院時間有關[13]。

復發性丹毒被認為是由于皮膚的保護屏障受到損傷而細菌反復侵入皮膚的結果[14]。在一些臨床研究中，把感染的潛在進入點作為丹毒復發的危險因素進行了分析，這些臨床研究包括皮膚屏障的破壞(潰瘍、創傷)、下肢皮膚病(足的真菌感染)的并存、淋巴水腫、淋巴/靜脈系統的外科干預、外周動脈閉塞性疾病，慢性靜脈功能不全；一般危險因素包括肥胖、惡性疾病史、糖尿病和吸煙[15 -16]；Factor等[17]認為糖尿病患者通常更容易感染某些微生物，是復發性丹毒的危險因素；Karppelin等[12]研究顯示系統性的疾病(肥胖、高血壓、糖尿病等)與丹毒的復發沒有相關性。在本次對復發性丹毒的隊列研究中，肥胖、高血壓、糖尿病等并沒有證明是復發性丹毒的危險因素，更常見的危險因素是慢性淋巴水腫、痛風、腫瘤患者淋巴結清掃及抗生素應用短于標準治療時間，這與其他研究相似[2，13，18]。有研究顯示下肢部位的丹毒復發可能與足部真菌感染有關[14]，本研究中皮膚真菌感染并沒有被證實為一個預測性影響丹毒復發的危險因素，可能與納入的丹毒患者在住院期間真菌鏡檢或真菌培養檢測不足及漏診有關。除常見導致皮膚或黏膜破損、免疫力低下的誘因外，患側外傷(OR=0.197，P<0.05)被證明是有統計學意義的復發危險因素。皮下組織和淋巴管必須先受損，靜脈和淋巴系統的損傷造成的水腫為β-溶血性鏈球菌的感染創造了一個適合細菌定植的環境[19-20]。Chlebicki等[21]研究指出淋巴水腫形成了一個惡性循環既是丹毒的并發癥又是丹毒復發的重要危險因素。本次研究顯示腫瘤患者淋巴結清掃(OR=13.102，P<0.05)和淋巴水腫(OR=3.593，P<0.05)是丹毒復發的獨立危險因素也證明了這一點。手術放射破壞局部區域內動靜脈血管或淋巴管(其中癌腫術后放化療對脈管損傷最重)引起脈管周圍炎癥，產生積液阻礙淋巴循環造成淋巴水腫，再加上炎癥擴散，誘發丹毒[22]，而長期反復發病的部位，出現永久性的肥厚性纖維化，導致難治性丹毒的出現[23]。

無論是初發丹毒，還是復發性丹毒，治療的主要方法是全身應用抗生素[24]。Hanretty等[25]研究顯示5至7天的治療與更長療程的抗生素治療一樣有效，但是考慮到即使經過一個有效的抗生素療程，部分丹毒患者的皮膚癥狀也不會馬上恢復，上述癥狀預計要有5～7 d才能恢復正常，故認為更長的療程總共最多14 d，不必常規延長抗生素時間來預防復發性丹毒。另一項對復性丹毒病例的研究中，建議對于在過去12個月內至少有2次發生丹毒的成人，可以考慮使用抗生素長期預防[26-27]，以降低復發率。本研究對短于標準治療時間(<12 d)的初發組與復發組丹毒患者的回顧性分析顯示，短于標準治療時間的丹毒患者更容易復發，故主張對于初發丹毒患者按國內的標準治療時間14 d左右為宜，以減少丹毒的復發。本次對復發丹毒患者治療效果的隨訪中也發現少數患者青霉素治療效果差，考慮可能與不正確的用藥劑量、依從性及耐藥病原體(如MRSA或革蘭氏陰性菌)引起的丹毒有關[ 28 ]。針對上述情況，建議做血或拭子細菌培養及藥敏試驗，根據結果調整用藥。

總之，外傷、慢性淋巴水腫、腫瘤患者淋巴結清掃、應用抗生素短于標準治療時間、痛風被證實為復發性丹毒的危險因素，其中患側外傷、淋巴結清掃、慢性淋巴水腫是復發性丹毒的獨立危險因素，這與最近的國外研究結論相似[2]。因此加強上述危險因素的干預對預防丹毒復發具有重要意義。