上尿路上皮癌的手術治療進展

盛正成綜述，周文泉審校

0 引 言

尿路上皮癌是第四大常見的實體惡性腫瘤[1]，大多數(90%～95%)發生在下尿路(膀胱和尿道)，其余發生在上尿路(腎盞、腎盂和輸尿管)[2]。上尿路癌與下尿路癌具有相同的組織學類型，但有不同的表型和基因型(遺傳和表觀遺傳)[3-5]。Bajorin等[6]研究揭示了上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)的腫瘤細胞中，高級別UTUC常見的改變基因包括FGFR3(35.6% )、HRAS(13.6%)和CDKN2B(15.3%)，突變頻率較低的基因包括TP53(25.4% )、RB-1(0.0%)和ARID1A(13.6%)。此外，UTUC有較高的局部侵襲率。相比下尿路上皮癌，目前對UTUC的認識尚不全面，尤其是手術治療方案的選擇，本文主要就UTUC常見的手術方式作一綜述。

1低風險患者的保腎手術治療

低風險UTUC的診斷需同時滿足以下條件：單發病灶，腫瘤直徑<2 cm，細胞學檢查為低級別腫瘤細胞，輸尿管鏡下活檢為低級別腫瘤，泌尿系統CT顯示肌層無浸潤。隨著目前泌尿外科技術和設備的改進，保留腎臟手術(kidney sparing surgery,KSS)可在不影響腫瘤治療效果的情況下保留腎，降低患者術后功能不全的風險。低風險腫瘤的保腎治療與根治手術的治療效果及腫瘤學結果相似[7]。因此目前的指南建議將KSS用于低風險患者，此外也用于治療嚴重腎功能不全或孤立腎患者[2]。KSS的患者需長期進行定期復查，檢查項目包括：泌尿系造影、膀胱鏡、輸尿管鏡檢查、尿細胞學檢查及尿免疫熒光檢查。

1.1輸尿管鏡手術近年國內應用輸尿管鏡治療UTUC的報道較少。郝一昌等[8]研究中共納入6例患者，并利用鈥激光在輸尿管軟鏡下行腎盂腫瘤切除術，其中2例出現復發，經進一步手術治療后未見復發。也有學者將軟鏡和銩激光結合治療孤立腎及高危UTUC患者，但收治的5例患者中有4例最終局部復發[9]。輸尿管軟鏡手術創傷小、恢復快、并發癥少。但該術式復發風險高，術后病理可能存在低分級、低分期。

輔助設備的出現和不斷改進可提高軟鏡治療UTUC的治療效果，并為進一步治療方案的選擇提供依據，如窄帶成像技術(narrow band imaging，NBI)、光動力學診斷(photodynamic diagnosis，PDD)，能夠改善腫瘤的檢出率。黏膜內血液的對藍、綠光吸收較強，而NBI系統的窄帶濾光器將其他光波過濾，只發出藍、綠色窄帶光波，在顯示器下，黏膜上皮和黏膜下血管的對比度和清晰度明顯改善，借此可提高肉眼下對腫瘤的分辨力。郝一昌等[10]的研究顯示，應用NBI技術可將上尿路上皮腫瘤的檢出率提高20%。PDD則是利用了化合物的光動力學性質。術前患者口服六氨基乙酰丙酸鹽和5-氨基乙酰丙酸，術中用藍紫色熒光觀察術區時即可發現腫瘤組織為明顯的紅色熒光。系統性回顧研究顯示，診斷UTUC時，PDD和白光輸尿管腎鏡的敏感性分別為95.8%和53.5%，差異有統計學意義[11]。PDD和白光輸尿管腎鏡的特異性分別為96.6%和95.2%，差異無統計學意義。PDD對原位癌和異型增生有較好的檢出能力。

此外，還有新興的光學相干斷層成像術(optical eoherenee tomography，OCT)和共聚焦激光顯微內鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)技術。OCT利用癌變組織具有與健康組織不同的光譜特性和結構，得到組織清晰的像。新近研究顯示，OCT下根據信號衰減系數直接判斷腫瘤的病理級別，其中診斷高級別尿路上皮癌的敏感性為83%,特異性為94%[12]。共焦激光內窺鏡可提供UTUC病變的實時組織學特征，借此可確定患者是否適宜保留腎[13]。但是目前受限于技術，可能會低估43%的腫瘤的分級和分期。

1.2輸尿管部分切除術應用輸尿管部分切除術時，需保證足夠長的陰性切緣，提高病理結果可信度。術中可同時行淋巴結清掃(lymph node dissection，LND)。輸尿管遠端完全切除術+輸尿管再植術適用于不能通過內鏡完全切除的輸尿管遠端低風險腫瘤，和需要KSS以保留腎功能的高危腫瘤。Seisen等[14]薈萃分析顯示，腫瘤分期并不影響輸尿管局部切除再吻合與根治術后患者的預后，建議適當增加輸尿管局部切除再吻合技術的適應證。Veccia等[15]研究也認為，輸尿管部分切除后患者的遠期復發率較低，因此目前指南推薦該術式處理輸尿管遠端的高級別腫瘤[2]。同時SU組患者大多曾行膀胱腫瘤電切術。而輸尿管腫瘤的位置，特別是遠端位置，以及既往膀胱癌病史與較短的RFS密切相關。此外，SU患者術后腎功能保存較好，結合術后化療可改善治療效果。作者還建議，高級別尿路上皮癌應行根治性切除術。

2高風險患者的手術治療

高風險患者的診斷需滿足以下任意條件：腎盂積水、腫瘤>2 cm、尿脫落細胞示高級別腫瘤細胞、輸尿管鏡活檢示高級別腫瘤、多發腫瘤、既往曾行根治性全膀胱切除術、組織學變異。治療高風險患者的金標準是根治性腎及輸尿管全長切除術，具體術式包括開放手術、純腹腔鏡或結合內鏡手術、機器人輔助腹腔鏡手術。目前認為，開放手術和腹腔鏡手術的治療效果相當，預后無明顯差異[16]，但有一項前瞻性研究顯示，pT3-pT4期腫瘤患者接受腹腔鏡手術后預后較開放手術差[17]。機器人手術可降低處理遠端輸尿管的難度，但是費用高昂。

2.1遠端輸尿管及輸尿管開口的處理遠端輸尿管和輸尿管開口是腫瘤復發的好發部位，因此上尿路尿路上皮癌根治手術的金標準是腎輸尿管全長及膀胱袖狀切除。目前輸尿管遠端處理方法大致分為3類：膀胱外途徑、膀胱內途徑、經尿道途徑[18]。膀胱外途徑是指將遠端輸尿管及膀胱壁一并切除后再縫合膀胱切口，術中可能損傷對側輸尿管開口或殘留輸尿管組織[19]。膀胱內途徑是指將建立膀胱內手術空間，利用超聲刀或其他能量平臺切除輸尿管開口及遠端輸尿管[20]。經尿道途徑即利用電切鏡沿輸尿管開口1 cm做袖狀切除[21]。系統性回顧研究顯示，經尿道途徑內鏡手術膀胱內復發率高于其他技術[22]。該研究中包含非內鏡組6130例，經尿道內鏡組1183例。平均年齡/中位年齡為(57.5～75.2)歲，隨訪時間為(6.1～78)個月。在非內鏡組中，高級別、晚期、淋巴結陽性和原位癌的發病率顯著較高。而膀胱內復發率(23.6%vs28.7%，P=0.0002)和局部/遠處復發率(17.9%vs21.6%，P=0.02)明顯低于經尿道組。手術切緣(3.1%vs2.4%，P=0.27)和腫瘤特異性死亡率(16.8%vs14.3%，P=0.06)差異無統計學意義。目前已有一些回顧性研究提示，新輔助化療和輔助化療改善UTUC患者預后指標[23-25]。此外，系統性的尿路上皮癌治療可能較以鉑為基礎的化療更有效[26]。

2.2LND目前認為淋巴結侵犯是UTUC患者的重要預后預測因子之一，受侵犯淋巴結數量的多寡和癌因性死亡率有關[27]。研究顯示，按照解剖模板清掃的治療效果優于按數量清掃淋巴結，這一點與甲狀腺癌的LND類似[28]。LND范圍一般包括患側輸尿管走行區域淋巴結，近端輸尿管腫瘤的腹膜后區域淋巴結，腎盂腫瘤(右側：下腔靜脈緣或主動脈右側淋巴結；左側：主動脈緣淋巴結)[2]。處理輸尿管下段腫瘤時，多數病例行擴大盆腔LND，部分病例行腹主動脈旁淋巴結或骶前LND。但是LND方案目前仍未達成共識，需要行進一步的前瞻性研究。多個研究顯示，高分期患者pT3-T4能從LND中獲得收益，低分期患者不明確，即使是淋巴結未被腫瘤侵犯的患者也能從LND中獲益[29-32]。

3轉移性腫瘤的姑息手術

轉移性UTUC的根治手術適應癥僅限于控制癥狀，因為大多數與轉移性疾病相關的疼痛可通過適當的藥物治療以多學科的方法解決。可能需要手術治療的臨床情況可能包括：無法保守治療的腫瘤所致的腸梗阻，保守措施無效的頑固性出血。觀察性研究發現，根治手術可能與癌癥特異性和總體生存率有關，特別是在接受順鉑方案化療的患者中[33]。

4結 語

目前，UTUC的手術治療主要包括低級別腫瘤的保腎手術和高級別腫瘤的根治性腎輸尿管除術。LND術在根治術中發揮著新輔助化療和輔助化療不可替代的作用。未來，聯合多種治療手段的系統性個性化治療，包括手術、圍術期化療、免疫治療和放療，將會成為治療UTUC的主流。