哺乳期婦女骨密度的影響因素

周雅琳 劉偉 張敏佳 李雍 秦勇 許雅君

骨密度(bone mineral density，BMD)指骨單位面積所含的骨礦物量，是反映人體骨骼代謝狀況的一項重要指標，是分析人體骨量變化情況，反映骨質疏松程度，預測骨折危險性的重要依據(jù)。骨量受到骨峰值量和骨量流失兩個因素的影響。女性一般在30～35歲左右達到骨量峰值[1]，此時也是婦女生育的高峰期，妊娠、哺乳等特殊生理行為會對女性骨量產(chǎn)生很大影響。整個妊娠期，孕婦骨量持續(xù)流失，骨密度進行性下降；而哺乳期，受到各種因素的影響，骨密度的變化情況則更為復雜，本文將從生育年齡、生活行為方式、生育喂養(yǎng)情況以及骨代謝調節(jié)機制等方面，對哺乳期婦女骨密度的影響因素進行綜述。

一、生育年齡

女性在16歲時，骨骼生長基本停止，而骨密度繼續(xù)增加；到35歲左右，骨密度不再增加，達到一生中的骨量峰值。青春期是一生中生長發(fā)育的第二個高峰期，青春期個體對各種營養(yǎng)物質及能量的需求增加，以滿足生長發(fā)育的需求。如果女性在青春期懷孕、哺乳，那么對物質和能量的需求將會進一步增加；其次，青春期女性尚未達到骨量峰值，與成年期婦女相比，妊娠、哺乳相關的骨量流失可能會對骨健康造成更嚴重的影響，面臨著更大的骨峰值儲備不足的風險；此外，青春期的女性不良生活行為方式(喜歡零食、碳酸飲料、偏愛甜食、缺少運動)也會對骨健康造成不良影響[2-4]，因此，與成年母親相比，青春期的母親骨量流失、骨密度下降程度往往會更加嚴重，哺乳期母親松質骨(腰椎)骨密度平均降低5%-10%，而對正處于青春期的母親的骨密度測量發(fā)現(xiàn)，其腰椎骨密度降低程度達20%[5]；Malpeli等在一項對青春期母親哺乳與骨密度關系的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與成年母親相比，青春期的母親橈骨、髖骨以及全身骨密度下降更嚴重[2]。

二、哺乳期膳食情況

食物是人體鈣的主要來源，對于增加膳食鈣或額外補充鈣制劑是否會改善哺乳期骨密度，當前尚未得出一致的結論。觀察性的研究發(fā)現(xiàn)，增加哺乳期膳食鈣的攝入，有利于母親骨健康[6]：Yoneyama等在對鈣攝入量不足、哺乳時間超過12個月的乳母為期1年的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，含鈣豐富的膳食攝入不足的乳母在哺乳1年后，其骨密度顯著下降，而含鈣豐富的膳食攝入較多的乳母骨密度沒有發(fā)生明顯改變[7]，提示膳食鈣攝入不足會加劇骨量的流失。但同時也有研究者指出，人類哺乳期間，小腸對鈣的吸收仍停留在未孕時的水平；放射性同位素示蹤顯示，溶解在乳汁中的鈣源于更早期的骨鈣(妊娠期的儲備)，而與哺乳期膳食攝入的鈣無關；此外，乳汁中的鈣含量是相對穩(wěn)定的，哺乳期膳食鈣的攝入增加或不足，都不會影響乳汁中的鈣水平，即使增加膳食鈣的攝入，會引起小腸總鈣量的吸收增加，但也不會緩解骨鈣的溶解，反而是引起尿鈣的排泄增加[5]。關于增加膳食鈣的攝入(或使用鈣補充劑)是否可以改善或緩解哺乳期婦女骨量流失，仍然需要更多高質量的隨機對照實驗來進一步驗證。

三、身體活動

身體活動是骨健康的保護因素，對于沒有生育史的健康婦女而言，負重運動有利于增加腰椎、股骨頸的骨密度值；對于絕經(jīng)后婦女，適度的身體活動對骨骼有保護作用，甚至逆轉骨量流失狀態(tài)。盡管，哺乳期婦女與正常女性以及絕經(jīng)期婦女身體生理狀況存在差異，但是在哺乳期婦女中，研究者也觀察到適度的身體活動對該特殊人群的保護作用。Lovelady等在研究哺乳期身體鍛煉與骨密度的關系中發(fā)現(xiàn)，純母乳喂養(yǎng)4個月的乳母，進行為期16周的有氧、負重運動干預之后，與未進行運動干預的對照組相比，腰椎骨密度下降程度減少，即運動能夠緩解乳母哺乳期的骨量流失[8]；李晶晶等研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后運動指導以及高鈣膳食可以降低骨轉換率、促進骨量恢復，減緩骨密度下降[9]。

四、分娩數(shù)數(shù)

哺乳期婦女需要哺喂后代，大量的鈣經(jīng)乳汁流失以滿足后代對鈣的需求。因此，分娩數(shù)量可能通過影響乳汁分泌量以及哺喂時間影響乳母機體骨鈣代謝。對動物而言，哺乳周期短，后代多(一窩8-12只)，對鈣的需求更高；純母乳喂養(yǎng)的母親，一天約有210 mg鈣經(jīng)乳汁流失，雙胞胎、多胎會引起更多的鈣流失(500～1000 mg)[5]；有研究表明，與單胎相比，為滿足雙胞胎的營養(yǎng)需求，乳母平均每天的泌乳量是單胎母親的2倍左右；喂養(yǎng)三胞胎則需要更多的泌乳量，三胞胎母親純母乳喂養(yǎng)2.5個月，每天的泌乳量到達3.08 kg[10]，乳汁分泌增加，會引起更多的鈣經(jīng)乳汁流失；也有研究者發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)育多個孩子的絕經(jīng)期后女性骨質疏松、骨折的發(fā)生風險增加[11]，這可能是由于養(yǎng)育后代數(shù)量增加，哺乳總時間延長。然而，在另一項前瞻性的研究中，研究者并沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)次與骨折之間顯著的關聯(lián)[12]。當前，我國施行全面放開二胎政策，許多女性選擇生育多個孩子，因此研究分娩數(shù)及產(chǎn)次對于哺乳期婦女骨密度的影響具有重要的意義。

五、喂養(yǎng)方式

喂養(yǎng)方式主要包括純母乳喂養(yǎng)、人工喂養(yǎng)以及混合喂養(yǎng)三種。世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國兒童基金會在全球大力提倡純母乳喂養(yǎng)，嬰兒出生后6個月內純母乳喂養(yǎng)是最佳的喂養(yǎng)方式[13]。母乳喂養(yǎng)對嬰幼兒、產(chǎn)婦都具有積極的影響。但是研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后6個月內，純母乳喂養(yǎng)產(chǎn)婦喂養(yǎng)的頻次、泌乳量都高于混合喂養(yǎng)的母親，泌乳量的增加也會引起相應的鈣流失增多[5]，不利于哺乳期婦女骨密度的維持；謝樂瑜等在產(chǎn)后42天婦女骨密度影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)方式與骨密度密切相關，純母乳喂養(yǎng)組骨密度顯著低于混合混養(yǎng)組的骨密度[14]。對于正處于哺乳期的女性而言，純母乳喂養(yǎng)造成骨密度下降；但從長遠的角度來看，與非純母乳喂養(yǎng)相比，純母乳喂養(yǎng)的女性在斷乳后，骨密度可能恢復至產(chǎn)前水平甚至高于產(chǎn)前水平[15]，對于挪威絕經(jīng)期后的3 216名女性的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，在控制了可能的混雜因素后，與人工喂養(yǎng)相比，母乳喂養(yǎng)是絕經(jīng)后女性髖骨骨折發(fā)生的保護因素(風險比,hazard risk,HR;HR=0.50,95%CI:0.32-0.78)[12]。關于母乳喂養(yǎng)對女性骨密度長期的保護作用的機制目前仍不清楚，可能與激素水平的波動有關，由于母乳喂養(yǎng)的刺激，機體骨代謝水平一直處于較為活躍的狀態(tài)，斷乳后，母乳喂養(yǎng)的女性雌激素水平更快恢復，其血清中催乳素以及甲狀腺激素結合蛋白水平下降，1,25-(OH)2-D水平增加。這些激素水平的變化，均有利于骨形成而抑制骨吸收，這也解釋了經(jīng)母乳喂養(yǎng)的女性骨密度能夠更快恢復甚至超過懷孕前水平。

六、母乳喂養(yǎng)時間

哺乳期間，母親骨量流失，哺乳5-6個月時，骨量丟失達到高峰[5]；與妊娠期骨密度進行性下降不同，哺乳造成的骨量減少是可逆的，一旦哺乳終止，骨量逐漸恢復，而恢復的程度與水平與哺乳時間長短有關[16-18]：Moller等研究發(fā)現(xiàn)，與同齡未孕婦女相比，母乳喂養(yǎng)時間小于9個月的婦女各個部位骨密度值無明顯改變；而哺乳時間大于9個月的婦女，其腰椎骨密度明顯降低[19]；同樣，Costa等在哺乳期婦女骨密度影響因素的前瞻性研究中也發(fā)現(xiàn)，哺乳0～3個月，產(chǎn)后3個月時橈骨遠端1/3處骨密度明顯下降；哺乳3～6個月，產(chǎn)后6個月的橈骨遠端骨密度持續(xù)降低；哺乳時間超過6個月的產(chǎn)婦，在產(chǎn)后12個月測量骨密度時發(fā)現(xiàn)，橈骨遠端骨密度逐漸恢復[20]。產(chǎn)后6個月內，哺乳時間越長，骨量流失越多，越容易造成骨密度降低，這可能與哺乳刺激催乳素分泌，導致雌激素水平降低有關。而在產(chǎn)后6個月以后，乳母骨密度開始逐漸恢復，原因可能是：產(chǎn)后6個月開始為嬰兒添加輔食，此時母乳不再作為嬰兒鈣需求的唯一來源，母親喂養(yǎng)頻次，嬰兒吮吸行為均減少，雌激素被抑制的狀態(tài)發(fā)生改變，催乳素分泌減少，雌激素水平開始回升。雌激素通過促進鈣的吸收，抑制鈣流失，從而減少骨量流失，促進骨密度逐漸恢復；一旦哺乳終止，嬰兒吮吸對乳頭的刺激停止，神經(jīng)內分泌反射活動也被抑制，促性腺激素分泌增加，雌激素水平增加，骨吸收減少，骨密度會隨之上升；此外，因嬰兒吮吸對乳頭造成的刺激終止，乳腺上皮細胞分泌的甲狀旁腺激素結合蛋白水平也會下降，骨鈣的吸收和流失減少，骨密度得以恢復；除了母乳喂養(yǎng)時間外，骨密度的恢復也與部位有關，Moller在研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后9個月時測量乳母骨密度，已停止母乳喂養(yǎng)的女性，松質骨、密質骨骨量逐漸恢復，而未停止母乳喂養(yǎng)的女性，松質骨恢復，密質骨依然呈下降趨勢，但其下降速度減慢[19]。這種骨密度變化趨勢的差異與骨的結構有關，密質骨由骨板緊密排列而成，主要分布于長骨骨干，扁骨和不規(guī)則骨的表層，骨強度大；松質骨呈海綿狀，由相互交織的骨小梁排列而成，具有許多較大空隙的網(wǎng)狀結構，分布于長骨的兩端、短骨、扁骨及不規(guī)則骨的內部，松質骨的骨密度低于密質骨的骨密度；密質骨與松質骨結構不同，骨代謝情況也存在差異，對調節(jié)因子的敏感性不同。產(chǎn)后雌激素水平逐漸恢復，與密質骨相比，松質骨更易受到雌激素水平的調節(jié)。

七、哺乳期骨骼代謝的調節(jié)機制

哺乳期婦女激素水平變化十分復雜。為了維持乳汁中鈣含量的穩(wěn)定，以滿足嬰兒正常的生長發(fā)育需要，哺乳期婦女機體骨骼動員加速，鈣代謝十分活躍。此時，主要是鈣調激素參與機體骨鈣的的代謝，以維乳母乳中鈣含量的穩(wěn)定。

1.鈣調激素

鈣調激素在機體鈣代謝，維持鈣穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用。當前，在哺乳期這一特殊的生理時期，育齡婦女鈣調激素的變化規(guī)律尚未得到一致的結論，以下將對哺乳期研究較多的鈣調激素進行總結概括。

(1)甲狀旁腺激素相關蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)

哺乳期，由于胎盤娩出，雌激素、孕激素水平急劇下降，同時，催乳素分泌增加，加之嬰幼兒的吮吸，刺激乳腺上皮細胞分泌PTHrP，PTHrP通過促進骨骼溶解、腎鈣重吸收，維持乳汁中的鈣含量。

(2)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)

PTH促進鈣三醇合成從而增加小腸鈣的吸收、促進骨鈣吸收，增加腎鈣潴留。但是，不論是人群流行病學研究還是動物實驗都無法證明孕期PTH的合成分泌情況。小鼠哺乳期PTH的分泌是受到抑制的；在大鼠體內PTH合成分泌增加，并且這種改變與膳食鈣的攝入無關；而人體內PTH的變化情況并沒有得到一致的結論，有研究者認為，PTH分泌可能受到人種、飲食習慣的影響[21,22]。

(3)降鈣素(calcitonin)

哺乳期女性血清降鈣素水平不變或增加，降鈣素抑制催乳素，減少乳汁分泌、抑制骨鈣吸收。斷乳后，血清中降鈣素水平會急劇增加。

(4)性激素以及其他激素

雌激素持續(xù)降低，孕激素、催產(chǎn)素間歇性增加是哺乳期激素水平變化的顯著特點，雌激素分泌減少，骨鈣吸收增加；此外，哺乳期，黃體生成素、卵泡刺激素、睪酮、抑制素、激活素類也發(fā)生明顯的改變，但是這些激素對哺乳期婦女骨骼代謝的作用仍然不清楚[23]。

2.骨轉換指標

骨轉換包括新骨形成與舊骨吸收兩個過程。代表骨形成的標志物主要有：血清堿性磷酸酶 (alkaline phosphatase,ALP)、骨鈣素(osteocalcin ,OC)、骨源性堿性磷酸酶(bone - specific alkaline phosphatase,BALP)、I 型前膠原C端肽(C-terminal propeptide of type I procollagen,PICP)、I 型前膠原N端肽(N-terminal propeptide of type I procollagen,PINP)；骨吸收標志物有：空腹2小時的尿鈣/肌酐比值、血漿抗酒石酸酸性磷酸酶-5b (tartrate-resistant acid phosphatase 5b,TRACP-5b)、I型膠原C端肽(type I collagen cross-linked C-telopeptide,CTX)和N端肽(type I collagen cross-linked N-telopeptide,NTX)、吡啶啉(pyridinoline,Pyr)和脫氧吡啶啉(deoxypyrdinoline,d-Pyr)、尿I型膠原C端肽 (urine type I collagen cross-linked C-telopeptide,U-CTX)和N端肽(urine type I collagen cross-linked N-telopeptide,U-NTX)。哺乳期，骨轉換指標受到哺乳和激素的雙重調節(jié)。從分娩一直到月經(jīng)復潮，骨轉換率水平持續(xù)增加：分娩后，骨吸收指標的水平逐漸下降；骨形成指標水平持續(xù)上升，最終在產(chǎn)后最初的幾個月內，達到與骨吸收指標動態(tài)平衡。哺乳期骨量流失，可能就與骨吸收與骨轉換指標比值增加有關[24]。Popp等研究發(fā)現(xiàn)，分娩后一直到月經(jīng)復潮，骨形成標志物：血清骨源性堿性磷酸酶(BALP)、N 端肽(PINP)水平、骨鈣素(OC)增加；骨吸收標志物：I型膠原C端肽 (CTX)血清濃度下降[25-27]。

總之，哺乳期為滿足嬰幼兒骨骼生長發(fā)育需求，母體大量的鈣經(jīng)乳汁流失，造成骨量減少，骨密度下降。影響哺乳期骨密度的因素很多，其中母乳喂養(yǎng)時間、喂養(yǎng)方式是兩個重要的影響因素，除此以外，乳母年齡、分娩的孩子數(shù)、生活行為方式等也會對乳母骨健康造成影響；哺乳期母親骨密度的下降是可逆的，斷乳后骨密度逐漸恢復。引起乳母骨密度改變的確切機制目前仍不清楚，但復雜的激素水平的變化可能是哺乳期骨代謝水平改變的重要原因。我們需要進一步研究來明確哺乳期骨密度相關的影響因素及作用機制，以便采取行之有效的干預措施，緩解哺乳期女性的骨量流失，改善產(chǎn)后婦女骨健康。