扶正祛風方治療特發性膜性腎病的臨床觀察

蔡倩 王志英 郭曉媛 謝璇 白東海 王暴魁

摘要?目的：探討扶正祛風方治療特發性膜性腎病療效。方法：選取2017年4月至2019年1月北京中醫藥大學東方醫院收治的特發性膜性腎病患者86例進行回顧性分析，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組43例，對照組常規西醫治療，觀察組加扶正祛風方，均治療6個月，觀察2組患者治療前、完成治療后腎功能、血脂、凝血功能、免疫功能、氧化應激變化并比臨床療效。結果：1）治療后2組患者24 h尿蛋白定量（24 h-UTP）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血管性血友病因子（vWF）、E-選擇素（CD62E）、血小板計數（PLT）、CD8+較治療前下降，白蛋白（ALB）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醇（MDA）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高（P<0.05），且觀察組優于對照組（P>0.05），而2組患者治療后血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）比較差異無統計學意義（P>0.05）。2）觀察組臨床控制率、總有效率為37.21%、88.37%，高于對照組的20.93%、74.42%，比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：扶正祛風方可抑制尿蛋白形成，改善腎臟微循環，提高免疫功能，從而提高特發性膜性腎病療效。

關鍵詞?扶正祛風方;特發性膜性腎病;腎功能;24 h尿蛋白;氧化應激;凝血功能;免疫功能;療效

Abstract?Objective：To explore the efficacy of Fuzheng Qufeng Formula in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods：A total of 86 patients with idiopathic membranous nephropathy were randomly divided into control group（n=43）and observation group（n=43）.The control group was treated with routine Western medicine，and the observation group was treated with Fuzheng Qufeng Formula for 6 months.The changes of renal function，blood lipid，blood coagulation，immune function and oxidative stress were observed and compared between the 2 groups before and after treatment.Results：1）After treatment，24-hour urinary protein quantity（24 h-UTP），total cholesterol（TC），triglyceride（TG），von Willebrand factor（vWF），E-selectin（CD62E），platelet count（PLT）and CD8+ decreased in both groups.Albumin（ALB），superoxide dismutase（SOD），propylene glycol（MDA），prothrombin time（PT），thrombin time（TT），CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher than those before treatment，and the observation group was superior to the control group（P> 0.05）.There was no significant difference in serum creatinine（Scr）and urea nitrogen（BUN）between the 2 groups after treatment.2）The clinical control rate and total effective rate in the observation group were 37.21% and 88.37%，which were significantly higher than those in the control group（20.93% and 74.42%）.The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Fuzheng Qufeng Formula can inhibit the formation of urinary protein，improve renal microcirculation and immune function，so as to improve the curative effect of idiopathic membranous nephropathy.

Keywords?Fuzheng Qufeng Formula; Idiopathic membranous nephropathy; Renal function; 24-hour urinary protein; Oxidative stress; Coagulation function; Immune function; Therapeutic effect

中圖分類號：R256.5;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.018

特發性膜性腎病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）是腎病綜合征最常見病理類型之一，特征性病理改變為彌漫性腎小球基底膜增厚伴上皮下免疫復合物沉積，病因未明的膜性腎病稱為IMN。IMN好發于40～50歲男性[1]，其確切發病機制不明確，主要是足細胞上致病抗原和循環抗體結合形成原位免疫復合物，免疫復合物形成通過補體激活，導致膜攻擊復合物產生，引起一系列炎性反應因子激活最終導致腎小球濾過屏障及腎小管間質損傷，產生蛋白尿。IMN發病隱匿，往往體檢中發現，10%～20%患者表現為無癥狀性蛋白尿，70%～80%患者發病時就表現為腎病綜合征，部分患者伴有高血壓、鏡下血尿[2]。治療主要包括免疫治療和非免疫治療，如合理飲食，控制高血壓，使用糖皮質激素、烷化劑減少蛋白尿，減少并發癥，減輕藥物不良反應，長期保護腎功能，延緩腎功能惡化。但療效甚微，難以改善病情進展[3]。而中醫辨證論治、整體觀念，可多靶點和依據個體化治療，根據水腫、大量蛋白尿將此病歸屬為水腫范疇，為本虛標實證，本為脾虛則精微敷布失常，固攝不能，腎虛則封藏失用，精微外漏，發為蛋白尿。標為水濕、濕熱、瘀血等邪氣侵襲腎臟，又風為百病之長，風邪致病迅速，變化多端，風性開泄，致使水濕氣化，精微不固，出現水腫、蛋白尿[4]。在治療上宜扶正祛風化濕。本次研究采用扶正祛風方治療IMN取得較好結果，現報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年4月至2019年1月北京中醫藥大學東方醫院收治的特發性膜性腎病患者86例進行回顧性分析，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組43例，對照組中男27例，女16例，平均年齡（47.24±3.13）歲、平均病程（3.34±1.34）年、平均尿蛋白（4.22±0.45）g/24 h、平均中醫癥狀積分（23.42±2.45）分、伴隨癥狀構成：高血壓35例，血尿32例，低蛋白27例，高脂血癥20例。觀察組中男28例，女15例，平均年齡（47.22±3.12）歲、平均病程（3.32±1.32）年、平均尿蛋白（4.21±0.43）g/24 h、平均中醫癥狀積分（23.41±2.43）分、伴隨癥狀構成：高血壓36例，血尿33例，低蛋白28例，高脂血癥21例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本方案經醫院倫理委員會審核批準實施（倫理審批號：2017年第5號）。

1.2?診斷標準?西醫診斷標準參考《腎臟病學》制定標準[5]，即病理檢查經電鏡、免疫熒光明確。免疫熒光主要以IgG4和補體C3呈顆粒狀，高強度沿腎小球毛細血管壁沉積。電鏡為Ⅱ-Ⅲ期，Ⅱ期為腎小球上皮細胞大量沉積電子致密物，GBM存在釘突狀增生，伴足細胞突彌漫融合;Ⅲ期為GBM內大量電子致密物沉積，周圍大量增生和系膜質增生，伴足細胞足突彌漫融合。中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]進行，辨證為水腫，證型為脾腎氣虛證。主癥為腰棘酸痛，神疲乏力，伴水腫，尿頻或夜尿多，納少或腹脹;次癥為大便溏稀，舌質淡紅，苔薄白，脈細。

1.3?納入標準?1）性別不限，年齡40～50歲;2）符合以上診斷標準，病史資料完整;3）曾服用激素或免疫抑制藥物史，已停藥6個月以上;4）均簽署知情同意書，有良好依從性，存在嚴重高血壓、冠心病、感染、電解質紊亂等已得到有效控制者;5）無腎功能損害者。

1.4?排除標準?1）合并血栓栓塞、腦、心臟等原發性疾病者;2）迅速進展性膜性腎病以及伴有IgA腎病的膜性腎病;3）繼發性因素如乙肝、腫瘤、系統性紅斑狼瘡等造成者;4）妊娠或哺乳期婦女，過敏體質不能配合調查問卷，精神障礙者。

1.5?脫落與剔除標準?1）隨訪中資料缺項>20%;2）治療期間病情不穩定需使用免疫抑制劑或增加劑量者;3）中途自行停藥或另服其他藥物者。

1.6?治療方法?對照組常規西醫治療，囑低鹽（<3 g/d）、低脂（植物油為主）、高蛋白飲食，保證每日蛋白在0.8～1 g/（kg·d），服藥期間忌食辛辣刺激生冷食物以及海鮮、燒烤類食物，避免感染、勞累等加重病情。并予降壓、降脂、利尿消腫、控制感染等治療。觀察組在對照組基礎上加用扶正祛風方，藥物組成為生黃芪30 g、穿山龍20 g、牛膝15 g，另隨癥加減，水腫明顯加車前子、澤瀉各15 g;腰痛明顯加桑寄生、杜仲各15 g;血壓高加夏枯草、鉤藤、石決明各10 g;嘔吐納呆加蘇葉、藿香各15 g;腎陰虛加杜仲、枸杞各10 g;睡眠欠佳加合歡皮、酸棗仁、茯神各10 g;血瘀加三棱、莪術、丹參各15 g;鏡下血尿加生地榆、白茅根各10 g;水濕加蒼術、豬苓各10 g，以上藥物水煎煮，取汁300 mL，每日1劑，早晚各1次，2組患者均連續治療6個月。

1.7?觀察指標?1）觀察2組患者治療前、完成治療后24 h尿蛋白定量（24 h-UTP）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）變化并比較。2）觀察2組患者治療前、完成治療后氧化應激指標變化并比較。3）觀察2組患者治療前、完成治療后凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、血小板計數（PLT）變化并比較。4）觀察2組患者治療前、完成治療后免疫功能CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化并比較。

1.8?療效判定標準?以24 h尿蛋白定量減少為標準，臨床控制為24 h尿蛋白定量恢復正常;顯效為24 h尿蛋白定量減少≥40%;有效為24 h尿蛋白定量減少<40%;無效為24 h尿蛋白定量無減少或增加[8]。

1.9?統計學方法?采用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（±s）表示，用t檢驗;計數資料用例（%）表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組患者腎功能、血脂比較?2組患者治療前各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組患者24 h-UTP、TC、TG較治療前比較均顯著下降，ALB較治療前均顯著升高（P<0.05），且觀察組優于對照組（P>0.05），而2組患者治療前、完成治療后Scr、BUN比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2?2組患者氧化應激指標比較?2組患者治療前各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組患者CD62E、vWF較治療前顯著下降，SOD、MDA較治療前顯著升高（P<0.05），且觀察組優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者凝血功能指標比較?2組患者治療前各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組患者PLT較治療前顯著下降，TT、PT較治療前顯著升高（P<0.05），且觀察組優于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者免疫功能指標比較?2組患者治療前各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組患者CD8+較治療前顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+顯著升高（P<0.05），且觀察組優于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5?2組患者療效比較?觀察組臨床控制率、總有效率為37.21%、88.37%，顯著高于對照組的20.93%、74.42%，比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3?討論

IMN目前多數報道認為其發病是免疫球蛋白G和腎小球足細胞基底膜抗原結合，形成免疫復合物沉積在腎小球基底膜上皮細胞下，導致腎小球基底膜彌漫性增厚，足細胞損傷脫落，導致腎小球濾過屏障破壞，引起蛋白尿，另外IMN體內凝血功能紊亂，患者體內呈高凝狀態，患者容易形成血栓并發癥[9]。故在治療上宜減輕蛋白尿，改善腎臟血液微循環。

扶正祛風方由生黃芪、牛膝、穿山龍組成，生黃芪性甘溫，具有補氣健脾、利尿消腫、益衛固表作用，IMN臨床有疲乏無力、水腫等癥狀，生黃芪可減輕以上癥狀[10]。現代藥理學認為，生黃芪有雙向免疫調節作用，可減少腎小球免疫損傷，保護腎小球濾過屏障，也能擴張血管改善微循環，減輕脂質沉積清除過氧化物酶促進基底膜修復[11]。有報道稱，生黃芪能保護足細胞完整性，保護腎小球濾過屏障，減少蛋白尿產生，降低血脂和抗血小板聚集，能改善血流動力學[12]。穿山龍味苦，微寒，歸肺肝經，具有祛風濕、舒筋活絡作用[13]，現代藥理學認為，該藥物主要成分為甾體皂苷類，能抑制細胞和體液免疫，增強吞噬細胞吞噬作用，抑制炎性遞質釋放，發揮抗炎、抗過敏和免疫調節作用[14]。有研究指出，穿山龍性純厚，力專攻捷能祛風除濕，且有補虛作用，能守能走，能補能通，補中有走，走中帶補，能補虛通絡，消除蛋白尿和水腫[15]。牛膝味苦，性甘酸，歸肝腎經，具有活血通經、補益肝腎、強筋健骨、利水通淋、引火下行。現代藥理學認為，牛膝中甾酮、多糖能免疫抑制，牛膝多糖對T細胞、自然殺傷細胞有活性誘導免疫因子高表達，提高機體免疫力[16]。且該藥能改善血液微循環，降低血栓形成風險性。雖然該方藥物少，但諸藥相輔相成，井然有序。生黃芪補氣健脾、大補脾胃之氣，減少精微外漏。而IMN存在高凝狀態，風邪侵入血脈能阻滯血流通暢，輕滯血，重則瘀，配伍牛膝能活血化瘀，補益之效能氣旺血行，瘀去絡通;又穿山龍祛風除濕，能補能通，能守能走，祛除腎臟之風邪。全方扶正祛風并重，兼活血化瘀、清利濕熱，改善氣血循環，不傷正且無“閉門留寇”之嫌[17]。

SOD是酶抗氧化系統成員，是生物體內重要的抗氧化酶之一，能消除生物體在新陳代謝過程中產生的有害物質，其高低和炎性反應、腫瘤、衰老和血液系統疾病等關系密切，在維持機體正常生理代謝過程中發揮重要作用[18]。MDA是自由基作用于細胞膜脂質，發生過氧化反應終產物，其產生能加劇細胞膜損傷，在一定程度上其能反映細胞膜受損、脂質過氧化程度。CD62E遞質白細胞、血小板和內皮細胞之間黏附，當內皮細胞受到炎性反應遞質刺激時會合成釋放入血形成可溶性E選擇素，增加內皮細胞活化[19]。vWF是血管內皮細胞合成一種糖蛋白，血管內皮細胞受損時，細胞形態改變，通透性增加，細胞收縮，細胞表面皺褶，儲藏于胞內的vWF大量移至細胞表面，釋放入血，介導血小板黏附、聚集，和凝血Ⅷ因子結合抑制降解，達到止血和促進血栓形成目的[20]。

結果顯示，扶正祛風方輔助后，IMN患者在凝血功能TT、PT上均顯著延長，和報道結論一致，這和活血化瘀中藥能改善微循環有關，而IMN最易造成凝血功能障礙，形成血栓，故在一定程度上提高療效。另外CD8+顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+顯著升高，這說明該方法能提高機體免疫力，這和黃芪功效緊密相關，具有雙向免疫調節作用。其中最突出的是治療6個月后Scr、BUN差異均無統計學意義，這一方面說明扶正祛風方對腎功能無明顯影響性，安全性高，另外一方面在24 h-UTP、TC、TG上顯著下降，ALB顯著提高，這和該方劑中藥物能顯著減少腎小球免疫損傷，保護腎小球濾過屏障有關，這點和張小敏等[21]報道結論是一致的，佐證了中醫藥安全性高，能全面調節機體，注重整體觀念，雖然該方劑藥物組成少，但配伍嚴瑾，恰到好處，能顯著改善IMN預后。

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（2019-08-30收稿?責任編輯：王明）