依帕司他聯合生物電刺激治療糖尿病周圍神經病變療效觀察

劉麗娜

作者單位：赤峰學院附屬醫院內分泌科，內蒙古自治區 赤峰024005

糖尿病是常見的慢性疾病，隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，糖尿病發病率逐年增加，已成為影響人類健康的主要慢性殺手，糖尿病本身危害較小，但其帶來的并發癥則給人們造成較大威脅［1-2］。其中糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病進展至晚期較為常見的并發癥，表現為肢體遠端自發性疼痛和異常性疼痛，具有發病率和隱匿性高，一旦發展至晚期則沒有完全治愈的手段，極大影響病人生活和生存質量［3-4］。目臨床上主要通過藥物治療DPN。依帕司他通過可逆性抑制醛糖還原酶提高神經傳導速度，同時減少釋放炎性因子，從而達到治療DPN的目的。但依帕司他治療DPN治療主要是對癥治療，臨床上單用依帕司他的療效有限，聯合其他藥物和物理手段治療是近年來研究的熱點［5］。目前經皮神經電刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）用于治療神經損傷的報道逐漸增加，可明顯減輕疼痛，聯合藥物治療一方面可減少藥物劑量，減少不良反應，另一方面有助于生活和生存質量［6-8］。但目前尚缺少藥物聯合TENS治療DPN病人的相關報道。本研究通過依帕司他聯合TENS治療DPN病人探討其有效性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年1月至2018年12月在赤峰學院附屬醫院內分泌科就診的DPN病人90例為研究對象，男48例，女42例，年齡（53.15±6.25）歲，范圍為40～66歲，糖尿病病程（11.25±2.18）年，范圍為5～15年。采用隨機數字表法將研究對象分為依帕司他組，TENS組和聯合治療組，每組各30例。三組性別、年齡等一般資料比較均差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。納入標準：（1）符合2型糖尿病診斷標準［9］及DPN診斷標準［10］；（2）臨床資料完整；（3）病人依從性較好，能配合完成治療。排除標準：（1）糖尿病急性并發癥；（2）合并心肺肝腎功能嚴重不全；（3）惡性腫瘤病人；（4）存在認知障礙者；（5）對本研究藥物過敏者。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，且所有病人均知情同意。

1.2治療方法所有病人均采用糖尿病飲食及運動療法，口服降糖藥及使用胰島素等基礎治療方法控制血糖、戒煙。依帕司他組：在基礎治療的基礎上給予依帕司他（揚子江藥業集團，生產批號20150813，國藥準字H20040012）治療，口服50毫克/次，3次/天，連服4周。TENS組：在基礎治療的基礎上，采用TENS型經皮電神經刺激儀（日本株式會社），頻率100 Hz，脈沖寬度0.2 ms。體表電極置于受損神經走行皮膚表面的遠端和近端，采用低強度電流連續刺激3 s，再間隔3 s，時間為8分鐘/次，2次/天。連續治療4周。聯合治療組：在基礎治療的基礎上，聯合依帕司他（揚子江藥業集團，生產批號20150813，國藥準字H20040012）和TENS型經皮電神經刺激儀進行治療。依帕司他用法用量同依帕司他組，TENS型經皮電神經刺激儀治療過程同TENS組。連續治療4周。

1.3觀察指標

1.3.1 療效 治療結束時對研究對象進行為期1周的隨訪，觀察治療效果。療效判定標準［11］為顯效：癥狀（四肢感覺異常、麻木、疼痛等）完全消失；有效：癥狀緩解，減輕50%以上；無效：癥狀無明顯變化，肢體疼痛、麻木感持續。有效率＝（顯效+有效）/總例數×100%。

1.3.2 生化學指標 清晨空腹肘靜脈取血5 mL，以轉速3 000 r/min離心5 min，取血清，檢測血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛及8-尿羥基脫氧鳥苷酸（8-OHdG）水平。丙二醛采用硫代巴比妥分光光度法測定，SOD活力采用黃嘌呤氧化酶法測定。8-OHdG采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）測定，所有檢測在日立7180生化分析儀上進行。

1.3.3 震動感覺閾值 采用數字化神經病變定量檢查儀進行震動感覺閾值（vibration perception thresholds，VPT）定量檢查。判定結果：VPT＜15 V提示低風險，無明顯DPN，VPT在16～25 V提示中度風險，已出現DPN，VPT＞25 V提示高風險，病變程度重［12］。

1.3.4 肌電圖 治療前后用肌電圖機測試后右側正中神經、腓總神經的運動及感覺神經傳導速度數值，所有測試均由同一專業人員進行。

1.4統計學方法應用SPSS 22.0軟件統計分析數據，計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，多組之間兩兩比較采用SNK-q檢驗的方法，治療前后的比較采用配對t檢驗；計數資料以率或構成比描述，組間差異比較采用χ2檢驗。一般P＜0.05為差異有統計學意義，多組之間兩兩比較采用Bonferroni校正法，以P＜0.05/3＝0.016 7認為差異有統計學意義。

表1 三組糖尿病周圍神經病變（DPN）一般資料比較

2 結果

2.1三組療效比較依帕司他組顯效10例，有效12例，無效8例，有效率73.3%；TENS組顯效11例，有效10例，無效9例，有效率70.0%；聯合治療組顯效13例，有效16例，無效1例，有效率96.7%，三組間差異有統計學意義（χ2＝7.917，P＝0.019），且聯合治療組明顯高于其他兩組（校正χ2＝6.405，P＝0.011；校正χ2＝7.680，P＝0.006）。

2.2三組治療前后生化指標比較治療前三組血清SOD、丙二醛及8-OHdG水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后三組SOD水平明顯增加，丙二醛及8-OHdG水平明顯降低（均P＜0.05）。以聯合治療組改善程度最為明顯（P＜0.016 7），但依帕司他組與TENS組差異無統計學意義（P＞0.016 7）。詳見表2。

表2 三組糖尿病周圍神經病變治療前后生化指標比較/

表2 三組糖尿病周圍神經病變治療前后生化指標比較/

注：SOD為血清超氧化物歧化酶，8-OHdG為8-尿羥基脫氧鳥苷酸，TENS為經皮神經電刺激。與同組治療前比較，aP＜0.05；與聯合治療組同時間比較，bP＜0.016 7

例數30 SOD/（μU/L）組別依帕司他組治療前治療后TENS組治療前治療后聯合治療組治療前治療后三組比較F，P值治療前治療后丙二醛/（μmol/L）8-OHdG/（μg/mol）58.26±5.26 69.21±8.30ab 7.36±1.21 5.81±0.95ab 48.36±6.25 32.26±5.21ab 30 57.64±5.35 70.57±8.26ab 7.27±1.35 5.76±0.96ab 47.95±6.21 31.98±4.38ab 30 59.37±5.15 83.12±8.14a 7.34±1.26 4.28±0.85a 48.05±6.32 19.25±2.15a 0.035，0.966 97.562，0.000 0.835，0.437 26.024，0.000 0.041，0.960 26.705，0.000

2.3三組治療前后神經傳導速度數值比較三組治療前腓總神經及正中神經傳導速度差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后三組腓總神經及正中神經傳導速度有明顯改變，以聯合治療組改善最為明顯（P＜0.016 7）。詳見表3。

2.4三組治療前后VPT比較三組治療前VPT數值差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后各組VPT數值明顯下降，以聯合治療組降低最為明顯（P＜0.016 7）。詳見表4。

表3 三組糖尿病周圍神經病變治療前后神經傳導速度數值比較/（m/s，）

表3 三組糖尿病周圍神經病變治療前后神經傳導速度數值比較/（m/s，）

注：TENS為經皮神經電刺激。與同組治療前比較，aP＜0.05；與聯合治療組同時間比較，bP＜0.016 7

腓總神經 正中神經運動支例數30運動支 感覺支感覺支27.65±2.15 32.01±2.32ab 32.36±3.06 36.03±3.12ab 39.15±4.26 42.18±5.35ab 0.563，0.572 12.026，0.000 33.15±3.16 37.05±3.23ab組別依帕司他組治療前治療后TENS組治療前治療后聯合治療組治療前治療后三組比較F，P值治療前治療后30 31.69±5.35 36.57±3.26ab 27.18±2.35 33.26±3.14ab 38.12±4.31 42.12±4.38ab 32.46±3.28 36.36±3.15ab 30 32.06±3.21 41.26±8.14a 28.60±3.15 37.23±3.69a 37.15±3.26 46.35±4.32a 33.28±3.21 40.45±3.94a 0.210，0.811 8.596，0.000 2.347，0.102 23.168，0.000 1.901，0.156 7.963，0.001

表4 三組糖尿病周圍神經病變治療前后震動感覺閾值（VPT）比較/（V，）

表4 三組糖尿病周圍神經病變治療前后震動感覺閾值（VPT）比較/（V，）

注：TENS為經皮神經電刺激。與同組治療前比較，aP＜0.05；與聯合治療組同時間比較，bP＜0.016 7

左側下肢 右側下肢0.630，0.535 16.440，0.000組別依帕司他組治療前治療后TENS組治療前治療后聯合治療組治療前治療后三組比較F，P值治療前治療后例數30 21.35±2.95 18.32±2.54ab 22.08±2.87 18.36±2.65ab 30 21.35±2.87 18.35±2.62ab 21.93±2.28 18.39±2.28ab 30 20.98±2.24 16.15±2.28a 21.36±2.68 15.36±2.09a 0.187，0.830 7.737，0.001

3 討論

隨著糖尿病病情的發展，DPN是常見的并發癥，其發病率在60%以上，給病人身體健康及生活質量均產生嚴重影響［13］。DPN的機制尚未研究清楚，目前的研究表明至少有以下幾類機制參與DPN的發生發展：神經缺血、醛糖還原酶的激活、氧化應激損傷、自身免疫和神經營養因子減少［14］。在治療方面，臨床上主要采用多種藥物聯合或者藥物聯合物理手段進行治療，但藥物治療僅僅是對癥，效果有限，且容易引起不良反應，不利于病情改善［13］。因此，積極探尋安全有效的治療方法對此類病人具有重要的意義。

近年在國外廣泛開展的TENS被證明具有良好的鎮痛作用，通過電刺激周圍神經，有效改善微循環，研究表明，電刺激使正常肌組織動脈血流增加86%［16］。本研究探討了依帕司他聯合TENS治療DPN病人的有效性。結果顯示，在臨床效果方面，以聯合治療組的療效最好，有效率達96.7%，明顯優于單獨治療組。提示藥物聯合TENS治療DPN更具優勢，可顯著改善病人病情。

為進一步探討其治療作用，本研究探討了三種治療方案對病人氧化應激的影響。這是因為，氧化應激在DPN發生發展中發揮了重要作用，長期高血糖使機體內抗氧化與氧化系統失衡，形成大量活性氧，其中丙二醛可間接反映機體的過氧化程度，SOD可反映機體抗氧化能力，8-OHdG水平在體內很穩定，屬于反映DNA氧化損傷的特異標志物，能夠評估機體氧化損傷和修復的程度，是目前國際公認的評價氧化應激狀態的新型指標［17］。本研究顯示，聯合治療組SOD增加最顯著，丙二醛和8-OHdG亦下降最為明顯。提示聯合治療能有效改善病人的氧化應激狀態，從而更有利于緩解病情。這主要是因為，依帕司他發揮藥效的同時減少釋放炎性因子，而TENS可通過電刺激周圍神經，有效改善微循環，兩者合用效果更為明顯。

由于DPN病人主要表現為肢體遠端自發性疼痛和異常性疼痛，因此減輕病人疼痛感，也是判定療效是否可靠的指標之一。本研究比較三組治療前后神經傳導速度數值和VPT數值，結果顯示，治療后三組腓總神經及正中神經傳導速度均有明顯改變，且各組VPT數值明顯下降，同時均以聯合治療組改善情況最為明顯，提示聯合治療更有利于改善病人神經病變。既往研究顯示依帕司他可增加軸突面積，提高神經纖維密度，增加神經傳導速度［18］，而TENS治療鎮痛作用明顯，聯合使用，一方面可加快改善組織抗氧化能力，增加抗氧化酶活性，促進糖代謝，恢復神經營養狀況，促進神經髓鞘及軸突的修復與再生［19］，另一方面可提高下肢皮膚的痛閾水平，改善局部微循環障礙，從而起到消炎鎮痛作用［20］。

綜上所述，依帕司他聯合生物電刺激治療DPN可明顯改善癥狀和神經傳導速度，提高機體抗氧化能力，具有較高臨床應用價值。