低分子肝素與利伐沙班預防脊柱外科術后下肢深靜脈血栓比較

宋江濤，陳嘉聯

作者單位：漢川市人民醫院、武漢大學人民醫院漢川醫院骨二科，湖北 漢川431600

深靜脈血栓（DVT）是靜脈血栓栓塞癥［1］（VTE）的一種，DVT是指深靜脈腔內血液的病態凝結，血塊可留在原位或流經至肺動脈導致肺動脈栓塞（PE）［2-3］。大量關于脊柱手術的回顧性分析發現VTE發生率為1.3%～30.0%［4］，如果不及時發現，極易形成肺栓塞，死亡率高達9%～50%［5］。由于臨床脊柱手術類型種類多、病人罹患基礎疾病的類型也不同，因此需制定個體化預防靜脈血栓的抗凝藥物的選擇方案。本研究擬比較低分子肝素與利伐沙班在預防脊柱外科術后下肢DVT的效果，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年1月至2019年1月于漢川市人民醫院擬行脊柱外科手術病人180例。其中椎間盤突出者112例，椎骨創傷者32例，椎管狹窄者36例。

納入標準：（1）確診需行脊柱手術治療；（2）術前凝血功能檢查正常；（3）術前血管彩超未見靜脈血栓；（4）未使用任何類型抗凝藥物者。排除標準：（1）近期有活動性出血病人；（2）既往有下肢靜脈曲張或血栓病史；（3）藥物過敏；（4）嚴重腦、心、肝、肺、腎功能不全；（5）下肢靜脈瓣功能不全；妊娠及哺乳期婦女；（6）術前診斷為DVT或PE者；（7）靜脈血栓行物理預防或藥物預防禁忌證者。

本研究入組的所有病人均自愿簽署知情同意書，且本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。180例病人按同部位同類型的脊柱術及同年齡段的人群要求以隨機數字表法分為對照組和觀察組，各組90例。對照組中，男44例，女46例；年齡（41.27±4.42）歲，范圍為29～65歲。觀察組中，男41例，女49例；年齡（40.35±3.61）歲，范圍為27～64歲。兩組病人一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

DVT診斷標準：彩色多普勒超聲檢查靜脈管徑擴張，回聲低或近似無回聲；或管徑無明顯擴張，回聲漸漸增強，管腔內見密集實性低回聲充填，栓塞部位血管內徑正?；蛟鰧?；并且病人出現肢體腫脹、疼痛、淺靜脈曲張癥狀，提示靜脈血栓。如部分病人不出現上述癥狀，但彩超提示靜脈血栓者，仍確診為DVT。

1.2治療方法兩組行脊柱手術病人均于術后第1天至2個月采用加壓彈力襪的物理預防方式來預防下肢DVT。觀察組病人術后給予利伐沙班（德國拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20180075，批號bxhus92，10毫克/片）每晚1次1片口服；對照組病人術后給予低分子肝素鈣注射液（葛蘭素史克有限公司，國藥準字 J20090005，批號 Bj52338，0.4 mL∶4 100 U抗Ⅹa因子/支）每天1次1支皮下注射；兩組均治療14 d。

1.3觀察指標觀察兩組病人手術治療前及術后7 d，術后 14 d凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）、下肢DVT發生率及不良反應發生情況。術后7 d及14 d根據下肢血管彩超判斷下肢無癥狀性DVT形成。血栓栓塞發生率＝（癥狀性血栓栓塞例數+無癥狀性血栓栓塞例數）/總病例數×100%。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理。計量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗，多時點觀測資料則行重復測量方差分析。計數資料以例數及百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組脊柱術后病人血栓栓塞發生情況比較兩組發生血栓栓塞總例數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。對照組2例發生左側肌間靜脈血栓；1例發生腓靜脈血栓；觀察組1例發生右側脛后靜脈血栓；兩組未出現切口滲血，切口周圍血腫，硬膜外血腫。

表1 兩組脊柱手術后病人血栓栓塞發生情況比較/例（%）

2.2兩組脊柱手術病人出凝血相關指標比較治療前，兩組病人的術前PT、FIB、D-D水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后7 d，兩組病人PT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后14 d，兩組病人PT水平均顯著高于同組術前（P＜0.05），觀察組PT顯著高于對照組（P＜0.05）。術后7 d及14 d時，兩組病人FIB、D-D水平較術前均顯著升高（P＜0.05）；觀察組FIB、D-D水平顯著低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3兩組病人術后不良反應發生情況比較兩組病人不良反應表現為：牙齦出血、皮下瘀斑、糞便隱血、肝功能損害及活化部分凝血酶時間異常，其中對照組共9例不良反應，觀察組共發生8例不良反應，兩組各類不良反應發生率及總不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

脊柱手術入路方式，手術時間長、長時間制動、出血量大、輸血量大、既往的VTE病史、多節段手術、存在神經損害、出血多及輸血、多發性脊柱創傷、脊柱惡性腫瘤、既往有靜脈血栓史、雌激素治療，長期口服避孕藥、合并基礎?。ǜ啐g，吸煙，體質量指數高，高血壓，糖尿病，高脂血癥，心/腦血管病史等）等這些因素與VTE的發生密切相關［6-8］。脊柱術后VTE的發生往往是幾種因素相互影響、相互促進的，不同的機體對于幾種不同危險因素的反應也不同。脊柱損傷后發生靜脈血栓的原因：（1）脊柱神經損傷交感神經沖動中斷引起血管代謝改變導致血液潴留［9-10］；（2）創傷激活機體促凝血機制，使機體處于高凝狀態［11］；（3）由于骨折或疼痛使得病人活動減少，血液流動減慢［12］。對于高危人群進行綜合情況評估，采用物理預防措施及個體化用藥方案，降低VTE發生率是預防DVT發生的重點。

表2 兩組脊柱手術病人出凝血相關指標比較/

表2 兩組脊柱手術病人出凝血相關指標比較/

注：PT為凝血酶原時間，FIB為纖維蛋白原，D-D為D-二聚體。與同組術前比較，aP＜0.05；與對照組同時點比較，bP＜0.05

組別對照組術前術后7 d術后14 d觀察組術前術后7 d術后14 d球型性檢驗HF系數，P值例數90 PT/s FIB/（g/L）D-D/（mg/L）9.55±0.91 9.97±1.12 12.43±1.32a 3.34±1.12 7.73±1.29a 6.02±1.01a 0.13±0.09 2.44±0.15a 1.78±0.28a 90 9.72±1.17 10.17±1.35 14.22±1.42ab 0.954，0.136 3.47±0.82 5.17±0.97ab 3.72±0.57ab 0.976，0.122 0.20±0.17 1.27±0.08ab 0.84±0.16ab 0.830，＜0.001組間F，P值5 473.84，＜0.001時間F，P值1 354.09，＜0.001 2 326.28，＜0.00127.27，＜0.001交互F，P值58.439，＜0.001 425.03，＜0.001 148.12，＜0.001 98.50，＜0.001810.48，＜0.001

在凝血功能相關指標中，凝血原酶時間有效反映DVT形成情況［13］；活化部分凝血活酶時間縮短反映的是血栓形成前的狀態［14］；纖維蛋白原濃度反映機體的凝血狀態。研究報道DVT形成與凝血功能異常呈正相關［15］，凝血功能指標異常數量越多，表明機體的凝血功能異常越嚴重。D-D反應纖維蛋白溶解功能，機體血栓形成則D-D濃度增高［16］。彩色多普勒超聲靈敏度強、準確性高是診斷DVT的首選方法，可了解靜脈管腔內壁光滑度、內徑大小，血栓大小、位置及活動度，血流信號等［17-18］。

表3 兩組脊柱手術病人不良反應比較/例（%）

作為臨床常用的抗凝藥物，低分子肝素在皮下能被很好地吸收、劑量反應可預測、半衰期長、出血風險?。?9］；利伐沙班通過抑制凝血因子Ⅹa，從而抑制凝血酶的產生和血栓形成，且每日單次口服無須監測［20］。本研究結果顯示，對照組病人術后血栓栓塞發生率高于觀察組，但兩組發生血栓栓塞總例數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組2例發生左側肌間靜脈血栓；1例發生腓靜脈血栓，觀察組1例發生右側脛后靜脈血栓；兩組均未出現切口滲血，切口周圍血腫，硬膜外血腫，提示使用低分子肝素及利伐沙班的使用時間及劑量是相對安全有效的。術后14 d，觀察組病人術后PT較對照組延長（P＜0.05），表明利伐沙班抑制血栓形成性能更佳。兩組病人術后FIB及D-D均明顯升高（P＜0.05），其原因可能為：FIB血漿纖維蛋白原是肝臟合成的也是血漿中含量最多的纖維蛋白，在機體受損時，能使得血細胞相互作用導致病人的血液黏稠度增加從而加速血栓形成，而D-D是纖維蛋白原經交聯成纖維蛋白再經過纖維蛋白酶水解產生的一種特異性產物，它反映血管內有血栓形成及纖溶活動。在長時間手術操作引起的血管炎癥反應和內皮損傷以及手術期間的制動及全身麻醉使得中樞神經抑制血流減慢等原因造成兩者的升高；但動態觀察術后7～14 d，觀察組病人上述指標呈逐漸下降趨勢，表明利伐沙班可有效降低術后血液中FIB和D-D的濃度，改善術后血液機體呈現的高凝狀態，并且利伐沙班不增加凝血酶原時間，避免了出血傾向。兩組病人不良反應總發生率間比較差異無統計學意義，表明脊柱手術病人使用低分子肝素及利伐沙班進行預防性抗凝治療安全性均良好。

雖然脊柱手術后VTE的發生率較低，但一旦發生后果嚴重，因此提高脊柱手術病人術后VTE的預防意識有重要意義，對于高危或極高危病人，采用物理預防的同時，術后預防性給予低分子肝素或利伐沙班，能有效預防術后DVT發生。