SIRT1在非酒精性脂肪性肝病脂質代謝機制中的作用研究進展*

張中樂 沈紅藝 倪紅梅 李中平

1.上海市嘉定區江橋醫院 (上海， 201203) 2.上海牛醫藥大學基礎醫學院 3.上海建橋學院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一個日益嚴重的全球性公共健康問題，在我國上海、廣州和香港等發達地區，成人NAFLD的患病率高達15%[1]；而在發達國家，NAFLD的患病率亦急劇上升，高達20%～40%[2]。NAFLD是一種常見的慢性肝病，它的主要臨床病理特征是除酒精和其他明確的損肝因素所導致的肝細胞內脂肪變性和沉積過度，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關的肝硬化、肝癌等。并且NAFLD與代謝綜合征相關，增加了慢性代謝性疾病的風險，如心血管疾病、慢性腎病、Ⅱ型糖尿病等[3]。肝臟的脂質代謝途徑包括脂肪的從頭合成、脂肪的攝取與分解以及脂肪氧化等[4]，脂代謝紊亂所導致的脂肪異位沉積是造成NAFLD的重要原因之一。

沉默信息調節因子(Sirtuins)是一組高度保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性組蛋白和蛋白質脫乙酰酶和/或ADP-核糖基轉移酶[5]，沉默信息調節因子1(SIRT1)屬于Sirtuins家族的一員。近年來，關于SIRT1的作用機制研究愈來愈多，眾多的研究結果顯示，SIRT1在NAFLD的脂肪代謝過程中起著至關重要的作用。本文就SIRT1在NAFLD脂肪代謝中的作用機制進行綜述。

1 SIRT1與脂肪合成

脂肪的從頭合成是肝臟脂肪沉積的重要來源之一，相關研究顯示，其比例高達26%[6]。涉及脂肪合成的轉錄因子主要有甾醇調節元件結合蛋白-1c(SREBP1c)、碳水化合物反應元件結合蛋白(ChREBP)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等。

1.1 SIRT1抑制SREBP-1c、ChREBP的合成 SIRT1能夠使SREBP-1c的去乙酰化增強，促進其泛素化和蛋白酶體降解，從而降低其穩定性和脂肪合成基因的比率[7]。最近的研究表明，SIRT1可以降低SREBP-1c及其下游靶標的蛋白表達，包括脂肪酸合成酶(FAS)乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1)[8]。薯蕷皂苷通過SIRT1調節SREBP-1c、FAS、SCD、叉頭蛋白O1(FOXO1)等的表達水平[9]。水飛薊素能夠增強SIRT1、抑制SREBP-1c的mRNA表達[10]。從褐藻中分離出來的巖藻黃素通過SIRT1/AMPK信號通路以降低SREBP-1c和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的表達，從而抑制脂肪的合成[11]。維甲酸亦可以增加肝SIRT1的表達，并在體內、體外抑制SREBP-1c的表達[12]。

ChREBP可與SREBP-1c協同作用，刺激肝內甘油三酯(TG)的合成[13]。例如，槲皮素可降低ChREBP、SREBP-1c等相關脂肪合成因子的基因表達，從而改善高糖飲食帶來的脂代謝紊亂[14]。向喂食30%果糖水的小鼠予富含多酚的枇杷果實提取物進行干預，研究人員發現其可通過降低ChREBP、SREBP-1c的mRNA表達，使腸屏障破壞得到一定的改善[15]。此外，亦有學者通過肝臟SIRT1特異性敲除的小鼠實驗發現，2個月和6個月大的小鼠的ChREBP的蛋白和mRNA表達均上調，且SIRT1的敲除使得ChREBP相對上升了2～3倍，ChREBP啟動子組蛋白H3 lysine 9(H3K9)和H4 lysine 16(H4K16)乙酰化水平升高[16]。這項研究揭示，缺乏SIRT1可能會導致ChREBP啟動子增加其轉錄的可能性使得該基因過表達。

1.2 SIRT1介導AMPK的活化 SIRT1與調節細胞通路活性的關鍵酶亦有著密不可分的關系，并且憑借關鍵酶阻斷脂肪的從頭合成。例如AMPK，經由肝激酶B1(LKB1)的調節，可直接刺激其磷酸化。枸杞多糖使SIRT1的活性增強，而SIRT1過表達則能顯著降低LKB1乙酰化、增加AMPK磷酸化，從而調節肝脂平衡[17]。人參皂苷Rb2通過誘導SIRT1增強AMPK磷酸化，從而降低肝脂堆積[18]。在喂食“維生素D不足”飲食的肥胖大鼠中注意到SIRT1和AMPK活性均顯著降低，使肥胖加劇[19]。

2 SIRT1與脂肪分解

在能量受限的條件下，肝內脂肪分解利用主要通過脂肪酸β氧化實現， PPARα/PGC-1α信號通路在該過程中起著關鍵作用[20]。PPARα可誘導脂肪酸β氧化相關基因的表達，而過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子α(PGC-1α)可促進其轉錄，SIRT1通過激活PGC-1α去乙酰化間接誘導脂肪酸β氧化[21]。游離脂肪酸(FFA)誘導的HepG2細胞予藍靛果提取物干預后， PPARα的mRNA表達呈劑量依賴式持續地增加，有效降低了TG的積累[22]。新橙皮苷提升SIRT1、PGC-1α蛋白水平，改善蛋黃乳劑誘導的急性血脂異常小鼠的脂質代謝[23]。非瑟酮通過調節SIRT1/AMPK途徑增強脂肪酸β氧化，降低肝細胞中的脂質積累[24]。肝臟SIRT1特異性敲除或腺病毒介導的小鼠肝臟SIRT1特異性下調的研究表明，SIRT1通過PGC-1α刺激脂肪酸β氧化并降低肝臟TG水平[25]。用煙酰胺核糖苷(NAD+生物合成前體)處理高脂高糖誘導的脂肪肝小鼠，增強SIRT1的表達，降低PGC-1α去乙酰化，從而緩解了小鼠的脂肪肝[26]。

除了肝內的脂肪分解外，SIRT1還可以抑制PPARγ的轉錄活性，激活FOXO1/ATGL信號通路，促進脂肪組織的脂肪分解[27]。

3 SIRT1與膽固醇代謝

人體內含量最多的脂肪除了甘油三酯，還有類脂。膽固醇屬于類脂，在人體內發揮著重要的生物學作用。其是細胞膜的成分之一，也是類固醇激素、脂溶性維生素和膽汁酸的生物合成前體[28]。但是過量的膽固醇會導致心血管疾病的發生，間接引起各類慢性代謝疾病。由此可見，平衡膽固醇代謝十分重要。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯可以激活SIRT1/FOXO1信號通路，降低SREBP-2、限速酶(HMGCR)等的表達，從而抑制膽固醇的合成[29]。一項口服補充褪黑激素的動物實驗發現，高膽固醇血癥顯著增加血清膽固醇和甘油三酯，顯著降低肝臟SIRT1，然而褪黑激素通過上調SIRT1、超氧化物歧化酶1(SOD1)和谷胱甘肽(GSH)，小鼠的血清生化指標和肝臟形態學損失均得到改善，并且抑制了氧化應激[30]。藍靛果多酚通過上調SIRT1來激活膽固醇外排基因：ATP結合盒轉運子A1(ABCA1)，從而降低細胞內膽固醇水平[31]。

4 討論

近年來，NAFLD患病率急劇升高，人們愈來愈關注該疾病的治療，與其相關的細胞信號通路亦得到了廣泛深入的研究。現有的實驗研究表明，SIRT1通過抑制脂肪的從頭合成、促進脂肪分解、維持膽固醇的水平等在調節肝臟脂質代謝方面發揮著至關重要的作用。然而，基于目前的研究對SIRT1在人體內的作用機制仍不全面清晰，如SIRT1被激活后會上調或抑制哪些轉錄因子、與哪些蛋白相互作用等。除了在肝內的作用機制外，SIRT1對于其他組織、器官的作用應進行更為廣泛的研究。另外的研究表明[27]，SIRT1在脂肪組織中可通過激活相關信號通路促進脂肪分解，從而增加FFA進入循環并進一步遞送至肝臟，加重肝臟脂肪變性、加快NAFLD的進程。因此，僅將SIRT1激活劑或相關藥植提取物應用于脂肪肝疾病的治療存在較大的風險。SIRT1在多組織、多器官水平上的相互作用機制仍需進一步的探索和提升。