經顱直流電療法在腦癱兒童康復中的應用現狀

姜美玲，許洪偉,2，晁亦全，李昇闿

腦性癱瘓(Cerebral Palsy,CP)，簡稱腦癱，是一組持續(xù)存在的中樞性運動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限癥候群，核心癥狀是運動障礙，是一種具有致殘性、終身性的疾病，它導致的功能障礙從各方面對個體、家庭、社會產生影響，腦癱的發(fā)病率在世界范圍內是2‰，在我國的發(fā)病率為2.48‰[1-2]。根據腦癱運動障礙的類型及癱瘓的部位將腦癱分為六型，分別是痙攣型四肢癱、痙攣型雙癱、痙攣型偏癱、不隨意運動型、共濟失調型和混合型[1]。腦癱作為一種中樞性運動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限癥候群，目前并未發(fā)現徹底根治腦癱的療法，僅僅是康復手段可以減輕腦癱的病理性表現。腦癱的預防與康復已經成為世界性難題。

經顱直流電(Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)療法作為一種非入侵性的腦刺激技術，通過微弱持續(xù)的電流調節(jié)大腦目標區(qū)域神經元群的興奮性，改變大腦的活動性，達到促進治療的目的[3]。經顱直流電刺激裝置由一個低水平電流刺激器(電壓為9V)和兩個表面電極組成，一個是目標電極，一個是參照電極，兩個電極通過浸泡在鹽水中的海綿將直流電輸送到頭皮和腦外區(qū)域，電流在兩個電極之間流動，引起神經元膜的去極化或超極化，引起神經元興奮性的改變，神經元興奮性的改變引起大腦皮層興奮性的改變[4]。這一技術在過去的幾十年里面在神經康復領域引起極大的關注。本文主要從作用機制、康復療效、影響療效的因素以及安全性等方面綜述經顱直流電療法在腦癱兒童康復中的應用現狀。

1 tDCS 的作用機制

tDCS 的作用機制未完全清楚，普遍認為電流在陽極和陰極之間的流動會對受刺激區(qū)域下神經元的靜息膜電位產生調節(jié)作用，可能與神經回路中長時程增強(long-term potentiation, LTP)和長時程抑制(long-term depression, LTD)有關[5]。LTP/LTD效應是大腦可塑性的關鍵機制，尤其在學習和記憶方面[6]。在陽極的刺激下，神經元的興奮性通常增加，細胞膜去極化，而在陰極的情況下，興奮性下降，從而產生超極化，但是電流方向和電流強度的變化可以使其效果發(fā)生逆轉。研究顯示tDCS還可以通過調節(jié)皮質內和皮質脊髓神經元來改變大腦的興奮性[7-8]。

tDCS單次刺激20min后的效果可以維持至少1h，所以作用機制不僅僅歸為神經元的變化[9]。進一步的研究表明，tDCS會引起刺激區(qū)域血流量的增加，離子濃度的局部變化、跨膜蛋白的特殊變化以及氫質子濃度的微小變化[10]。另外多項研究都顯示tDCS 的興奮作用至少部分是通過γ-氨基丁酸能活性的顯著降低和谷氨酸受體的促進而介導的，但陰極tDCS 可能是通過谷氨酸能系統(tǒng)興奮的降低來介導的[11-12]。研究發(fā)現長時間的神經化學變化會導致神經功能的改變[13]，多種動物和人類研究中得到證實，tDCS的學習鞏固可能是由兒茶酚胺能遞質介導的[14-16]，尤其是腎上腺素能遞質，是兒茶酚胺能作用N-甲基-D-天冬氨基酸受體的依賴性受體[17]，這是tDCS產生長期療效的關鍵。

有研究報道腦癱患兒的皮質下活動減少，皮質感覺回路受到了損害，運動皮層的興奮性降低[18]，大腦半球中NAA(N-乙酰天門冬氨酸)含量明顯低于正常兒童[19]。2017 年Paradee 等[20]經過研究發(fā)現，在經左側初級運動皮層(Ml)的陽極tDCS 治療后，痙攣型腦癱患兒左側基底神經節(jié)中幾種腦代謝物NAA(N-乙酰天門冬氨酸)、Cho(膽堿)、MI(肌醇) 及Glx(γ-氨基丁酸的前體)濃度顯著增高。而NAA 被認為是突觸過程的神經元功能的標志物，MI 則被認為是一種神經膠質標記物，提示這些物質的增加與腦癱運動功能呈正相關[21],Glx 活性增強則提示神經激活和代謝的增加[22],證實陽極tDCS 可以提高腦癱患兒大腦運動皮層的興奮性。

2 tDCS 在腦癱兒童康復中的應用

2.1 腦癱兒童運動障礙 運動障礙和姿勢異常是腦癱兒童最主要的表現，這直接影響到腦癱兒童的日常生活能力，從而影響腦癱兒童的生活質量。目前有關tDCS 對腦癱兒童的治療大都是tDCS 結合運動訓練提升腦癱兒童的運動功能，從而達到提高康復治療效果的目的。

2.1.1 粗大運動功能 腦癱兒童的步行能力一直是家長最為關心的問題之一，其與患兒的生命長度和生存質量密切相關。Grecco等[23]研究報道陽極tDCS(1mA) 刺激5～10歲痙攣型腦癱兒童初級運動皮層，結合其他的步行訓練可以改善腦癱兒童的步行能力和平衡能力。Grecco等[24]又經過進一步的研究發(fā)現陰極(1mA)小腦區(qū)(枕骨隆突下1cm)tCDS刺激結合跑步機訓練則可以使共濟失調型腦癱兒童在其平衡能力上取得改善，其結果優(yōu)于單純的跑步機訓練。

2.1.2 精細運動功能 手功能障礙是腦癱兒童常見的障礙，多表現為拇指內收、抓、握、捏異常，使得患兒穿脫衣服、進食、如廁、書寫等活動受限。Moura[25]等通過研究發(fā)現，陽極tDCS(1mA)刺激6～12歲痙攣型偏癱兒童偏癱側對側半球初級運動皮層(Ml)結合上肢功能訓練比單純的進行上肢訓練可以更顯著地提高偏癱型腦癱患兒的上肢功能。也有學者發(fā)現單純的陽極tDCS(1.5mA)同樣可以改善痙攣型偏癱腦癱兒童的手功能[26]，另外有兩項研究則發(fā)現陰極tDCS(1.5mA)刺激7～21歲的痙攣型偏癱兒童偏癱側對側半球初級運動皮層(Ml)與手功能訓練同樣提升了參與腦癱患兒的手功能[27-28]。

2.1.3 肌張力 肌張力是維持身體各種姿勢及正常活動的基礎，是進行各種復雜活動的必要條件，肌張力異常主要包括肌張力增高(包括痙攣和僵持)、肌張力降低和肌張力障礙[29]。腦癱兒童大都存在各種各樣的肌張力異常，痙攣最常見，這是影響腦癱兒童康復訓練效果的重要因素之一。目前對腦癱兒童肌張力異常并沒有完全根治的有效方法。臨床上的康復治療師主要是通過康復手法或者是其他的康復治療技術，降低肌張力異常對訓練的影響。研究表明單純的陽極tDCS 刺激(無論是否結合運動訓練)初級運動皮層(M1)都可以改善痙攣型腦癱兒童上肢痙攣狀況[20，30]。tDCS 因其簡便的特性，可以在訓練的同時進行佩戴，如若在佩戴時可以降低肌張力對康復效果的影響，相信對腦癱兒童的康復具有積極的意義。雖然也有文獻報道了置于初級運動皮層(Ml)的陰極和陽極tDCS 刺激都可以改善腦癱兒童的肌張力障礙，但在陽極tDCS 刺激治療肌張力障礙的6人中5人病情惡化，陰極tDCS 也有加重患兒病情的報道[31-32]。此外之前的有關tDCS 對腦癱兒童粗大運動功能和手功能的改善，雖沒有明確的對參與者的肌張力進行評估，但考慮其活動能力和功能的提高，也從一定程度上提示對腦癱患兒肌張力異常的改善。

2.2 其他障礙 除了運動障礙以外，多數的腦癱兒童還伴隨有各種各樣的其他問題，包括智力障礙、語言障礙、癲癇、心理行為異常、聽覺障礙、視覺障礙等，這對腦癱兒童的生存質量有著重要的影響。目前有關tDCS 對腦癱兒童智力障礙、癲癇和行為異常的研究尚未報道，但是有研究指出tDCS 可以提高健康人、帕金森、老年癡呆和腦卒中人群的認知功能[6，33]。如今關于腦癱兒童進行tDCS刺激的所有研究均排除伴發(fā)癲癇的兒童，但是多項報道指出tDCS可以治療癲癇，而且只有1例誘發(fā)腦癱兒童癲癇的報道，所以tDCS 對腦癱兒童癲癇的治療有待我們進一步深入研究[34-35]。80%的腦癱兒童都具有不同程度的言語障礙，主要包括言語發(fā)育遲緩、發(fā)音器官功能障礙、流涎、咀嚼、吞咽等問題。2016 年Vania等[36]發(fā)現陽極tDCS 刺激Broca 區(qū)結合言語訓練可以使痙攣型腦癱患兒獲得的正確輔音和音素的模仿次數增多，也有研究報道指出tDCS刺激可以改善腦卒中患者的吞咽障礙和失語癥[33]，tDCS對腦癱兒童語言功能的影響仍需大量的實驗探明。

3 影響tDCS 對腦癱兒童康復效果的因素

多項研究表明刺激部位、電極選擇、電極片大小、電流強度、刺激周期及是否結合其他康復手段均能影響tDCS的效果。目前大部分都是將tDCS陽極作用于初級運動皮層(M1)，但應該放置在受影響較小的一側還是放在受影響較大的一側存在爭議。有神經生理學分析顯示，即使腦癱患兒的大腦病變?yōu)閱蝹?，其皮質興奮性也會發(fā)生整體性的改變[37]，所以無論你刺激大腦皮層的任何部位，都會使得整個大腦皮層的興奮性發(fā)生變化，達到提高訓練效果的目的，這能從一定程度上解釋為何兩種放置方法都取得了一定的效果，但是關于兩種方式的療效對比尚未有報道。

關于陰極和陽極的作用，目前研究人員的普遍觀點是陽極tDCS可以提升大腦皮層興奮性，陰極tDCS 可以抑制其興奮性。但是Moliadze等[38]通過對19 例健康兒童和青少年的左側初級運動皮層進行陽極或陰極tDCS處理探究發(fā)現：1mA陽極和陰極tDCS均可顯著增加運動誘發(fā)電位(MEP)振幅，并且可以維持1h以上；但是0.5mA陽極刺激則沒有產生任何效果，而0.5 mA陰極tDCS卻降低了皮質脊髓興奮性。不止一篇文獻報道tDCS 刺激強度在運動和認知領域有非線性依賴效應，單純電流強度的增強并不會得到更好的效果[39-40]。2016 年Grecco 等[41]通過研究發(fā)現MEP(運動誘發(fā)電位)的變化和皮質下?lián)p傷是陽極tDCS 聯(lián)合步態(tài)訓練產生良好效果的重要因素。此外有研究報道tDCS只能到達大腦皮層區(qū)域，不能直接誘導神經元動作電位，故tDCS需要搭配運動訓練任務一起使用，可以在訓練前啟動大腦回路，增強運動訓練效果[42]。但是同樣有研究報道稱單純tDCS也可以改善腦癱患兒功能[26]。目前關于單純的tDCS治療與tDCS治療配合運動訓練之間效果對比的研究尚未有報道。

4 經顱直流電療法在腦癱兒童康復中使用的安全性

經顱直流電在腦癱兒童的研究中，其適應癥主要是存在運動障礙的兒童，其他障礙如肌張力異常、語言障礙也見少數報道[23-25,30,36]。禁忌癥主要是近一年內有手術史和神經阻滯史者，腦內植入金屬物者，有畸形者，有癲癇史者[23,25]。目前tDCS 對兒童人群的強度范圍為0.3～2mA(最常見為1mA)，持續(xù)時間多為20min[43]。Andrade等[44]曾針對經顱直流電刺激對5～12 歲兒童的可行性，耐受性和短期不良反應進行研究，他們發(fā)現tDCS 主要副作用是刺痛(28.6%)、瘙癢(28.6%)、急性情緒變化(42.9%)和煩躁不安(35.7%)，其中大部分為輕度。也有研究預估2mA 的電流兒童也能夠很好地耐受[45]。在一篇有關tDCS在小兒運動障礙的Mate分析中也取得了類似的結果，進一步確認了tDCS在腦癱患兒中使用的安全性。但是2017 年有學者發(fā)表了1 例陰極tDCS 誘發(fā)癲癇的臨床報道，并且他預測隨著tDCS在腦癱兒童中應用的增多，tDCS誘發(fā)癲癇的頻率也會增多[40]。有文獻報道陰極tDCS可以減輕兒童癲癇的發(fā)病強度和發(fā)病頻率[46-47]。但是目前針對腦癱患兒運動功能的tDCS 都會排除癲癇，這值得引起各位學者和臨床工作者的注意，促使我們更加詳盡的研究。此外目前有關tDCS 對腦癱患兒康復效果的研究最長的時間僅僅有6個月，無法探明其是否存在更深入的、潛伏的、長期的對大腦有害的神經生物學影響。

5 小結

腦癱的康復方法一直是臨床工作者和學術研究人員多年探討的問題。目前有關tDCS 在腦癱患兒中應用的研究主要集中在西方國家，我國目前相關的報道很少。近些年來，大部分研究結果發(fā)現tDCS在腦癱的治療方面取得了良好的效果，為腦癱的治療與研究提供了新的手段，同時也為tDCS在腦癱兒童中的進一步研究奠定了基礎。目前tDCS在腦癱康復中目標電極的選擇、刺激部位及電流強度的意見并不統(tǒng)一。正確的強度是在保證安全的情況下達到治療效果的重要因素，在現有的研究中腦癱兒童使用的強度范圍是0.3～2mA，其中使用最多的是1mA，在保證安全和效果的前提下建議強度在0.5～1.5mA 之間。電極的選擇大多是陽極作為目標電極，陰極作為參照電極。介入年齡一般要求在6歲及以上。介入的時機和介入目的相關，在沒有禁忌癥的情況下，以改善粗大運動功能和精細運動功能為目的，一般要求兒童的腦癱粗大運動功能分級(Gross Motor Function Classification System, GMFCS)在Ⅲ級及以上，并且能聽懂簡單指令；以改善肌張力異常為目的則要求存在肌張力異常且沒有攣縮者；以改善構音障礙為目的，則要求其存在語言障礙且沒有構音器官的器質性病變。但為求得到最佳的治療效果，tDCS在腦癱兒童中使用的目標電極、最佳刺激部位、最合適的電流強度、介入年齡、介入時機、適應癥和禁忌癥，仍需要進一步的研究證實。tDCS針對腦癱患兒的臨床設計也存在些許不足，納入的患兒多為痙攣型腦癱，其他類型的患兒偏少，缺乏長期的跟蹤隨訪。為了進一步明確tDCS在腦癱患兒中的治療效果，需要更多的研究人員及患兒參與進來，同時與磁共振波譜等技術相結合，以求得到更加直觀、可信的結果，為進一步研究提供理論基礎，從而形成一個針對腦癱患兒tDCS治療通用的標準，彌補理論和實踐的缺陷。