藥物性肝損傷常見藥物發病機制的研究進展*

劉 遙 王憲波

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 (北京，100015)

藥物性肝損傷(DILI)是臨床上常見的藥物不良反應，可進展為慢性肝損傷、肝纖維化，甚至導致肝衰竭或死亡[1,2]。據報道有1 100多種藥物可引起不同程度的肝毒性[3]。在西方國家DILI的發病率估計為總人口的(1～20)/100 000[4-6]。在我國，中藥和膳食補充劑(HDS)(26.81%)及抗結核藥物(21.99%)是主要的兩大類引起DILI的藥物。前一類包括草藥、藏藥、蒙藥、保健品和HDS；后一類包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。除藥、HDS和抗結核藥物外，其他常見的引起DILI的藥物包括抗腫瘤藥或免疫調節劑(8.34%)，抗感染藥(6.08%)，精神藥物(4.90%)，非性激素(3.04%)，心血管藥物(2.98%)，消化系統藥物(2.04%)，呼吸系統藥物(1.47%)和肌肉骨骼藥物(1.32%)[7]。目前DILI的發病機制未明，本文通過檢索國內外最新發表文獻，對常見的引起DILI藥物的發病機制研究進展綜述如下。

1 中草藥肝損傷(HILI)

由于中草藥或其提取物在治療和預防某些疾病方面的顯著功效，因此在全球范圍內受到越來越多的關注[8,9]。與合成藥物相比，來自自然界的中草藥被認為是安全無害的。粗略估計全世界有500多種草藥作為無害健康產品來消費[10]。然而，像合成藥物一樣，中草藥也有不良反應。與HILI相關的因素包括：①患者的性別、年齡、機體狀態和遺傳背景[11]；②中草藥的劑量和治療過程；③新陳代謝和濫用草藥[12]；④中草藥的質量，包括摻假藥品、細菌污染、重金屬、農藥或溶劑的存在[13,14]；⑤藥物相互作用可能是HILI的另一個危險因素[15]。

據報道，HILI與許多不同的機制有關。He等[16]通過系統的文獻檢索收集了335種肝毒性藥用植物，296種肝毒性成分和584種肝保護成分。通過研究肝毒性成分的結構，發現生物堿和萜類化合物是肝毒性的兩個主要類別。基于SARpy軟件，確定了15種肝毒性結構性警報。這些結構性警報中的ID1和ID12已被證明與肝毒性的發生顯著相關。這些結構性警報不僅有助于解密中草藥的肝毒性機制，而且可以幫助構建HILI的計算機預測模型。此外，一些藥物被藥物代謝酶激活并代謝為次要的親電子代謝物。這些高活性代謝物耗盡了谷胱甘肽，并開始與細胞蛋白/DNA共價結合，導致脂質過氧化，破壞線粒體功能，激活氧化應激和內質網應激，并最終觸發細胞死亡途徑。膽汁酸穩態的破壞是HILI的另一機制。通過調節膽汁酸轉運蛋白的表達或定位，一些草藥或其反應性代謝產物抑制了膽汁酸的清除并導致肝細胞損傷和膽汁淤積。另外，Fas-，P53-和線粒體凋亡途徑的激活在HILI的發展中也起著重要作用。異質性HILI是一種罕見的疾病，主要取決于宿主的遺傳、免疫和代謝因素。另外，一些藥物或其反應性代謝產物通過與內源性蛋白質結合而產生自身抗體。自身抗體的形成導致肝細胞死亡[16]。近年來何首烏肝損傷事件引起了國內外的廣泛關注。有研究報道的中草藥相關肝損傷病例中約30%與何首烏相關。研究發現何首烏誘發特異質肝損傷的易感基因HLA-B*35∶01，證實了何首烏肝損傷與機體因素特別是免疫相關遺傳差異有關[17]?？傊琀ILI的機制相當復雜。目前，大多數中草藥的肝毒性機制尚不清楚。旨在揭示HILI分子機制的科學研究值得進一步關注。

2 抗結核藥物肝損傷(ATLI)

結核病在全球范圍內，2018年估計有1 000萬人患結核病，這一數字近年來一直相對穩定。每年每十萬人口的新病例超過500例。盡管一線抗結核治療藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇能夠抑制結核病發病率的增加，但據報道，全世界有0.8%～40%的患者患有(ATLI)[18]。ATLI會威脅患者的健康并影響結核病的治療。有文獻報道，在抗結核治療期間，40%的患者會出現不同程度的肝損傷[19]。ATLI的發生機制可能與抗結核治療藥物及其代謝產物的直接作用、炎癥、氧化應激和線粒體功能氧化還原作用動態失衡、AAT缺乏、基因多態性、蛋白質組學和代謝組學變化等導致肝毒性有關[20]。近期有研究表明，異煙肼對斑馬魚的肝毒性可能通過增加活性氧(ROS)含量，減弱抗氧化能力，進而導致內質網應激來促進細胞凋亡和肝損傷[21]。另外，有研究表明，單核苷酸多態性僅對抗結核藥物誘導的肝損傷產生的很小貢獻。在這項研究中，進行了全基因組DNA甲基化分析，結果表明，12個CpG位點與ATLI風險呈正相關。證明了AK2，SLC8 A2和PSTPIP2基因區域內的4個CpG影響了利福平治療的細胞反應。這項研究提供了與ATLI發生有關的新生物標記[22]。Ke等[23]發現異煙肼、利福平可破壞與能量需求有關的新陳代謝來引起肝損傷，包括脂肪酸代謝、三羧酸循環、氨基酸代謝、牛磺酸代謝和鳥氨酸循環。

3 抗腫瘤藥肝損傷

在中國，癌癥的發病率和死亡率逐年上升，自2010年以來，癌癥已成為導致死亡的首要原因。目前，局部和系統性化療已成為中晚期惡性腫瘤治療的重要手段之一。抗腫瘤藥物的不良反應中，DILI是常見臟器損傷之一[24]，一定程度上限制了抗腫瘤藥應用和療效。

研究顯示，抗腫瘤藥物所致肝損傷的發生機制主要包括：①藥物代謝產物作為半抗原引起免疫介導的肝損傷[25]；②干擾肝細胞代謝引起的肝損傷。其毒性反應主要表現為肝細胞功能障礙(肝線粒體損傷、細胞脂肪變性、肝細胞壞死和膽汁淤積)、肝竇性阻塞綜合征和肝纖維化[26]。有研究表明5-氟尿嘧啶和伊立替康與線粒體膜的破裂相關，導致脂肪酸氧化受損和由細胞色素p450酶介導的ROS產生增加，ROS引起的肝損傷和β-氧化受損導致脂質蓄積和脂肪變性[27]。這可能進一步觸發庫普弗細胞釋放促凋亡(如TNF-α)和促纖維化(如TGF-β)細胞因子，導致細胞死亡、炎癥和纖維化[28]。奧沙利鉑誘導的竇性阻塞綜合征的潛在機制考慮與竇內皮細胞ROS的產生增加和谷胱甘肽耗竭導致細胞的凋亡增加，從而導致損傷的發生，基質金屬肽酶9的上調和活化也參與了這一過程[29]。長期應用甲氨蝶呤會導致藥物性肝脂肪變性和/或慢性纖維化，并可能發展為肝硬化和門脈高壓，纖維化的發病機制可能與肝星狀細胞參與損傷過程相關[30]。

4 抗感染藥肝損傷

喹諾酮類抗生素是發生DILI的危險因素之一，發生機制可能是通過藥物及其代謝產物直接干擾肝細胞脫氫酶，抑制脫氫作用而產生自由基，最重要的是細胞色素cYP450酶活性下降，影響了肝細胞的正常代謝，造成細胞毒性導致肝細胞的直接損害[31]。目前有幾種大環內酯類抗生素可用于臨床，據報道，紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素會引起1%～2%的人群血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)輕度升高。近期計算機毒理學模型研究表明，大環內酯類抗生素對肝臟不良反應方面在機制上有所不同，索洛霉素和克拉霉素的肝毒性主要由抑制線粒體電子傳導鏈引起，而紅霉素的肝毒性主要由膽汁酸蓄積引起[32]。

呋喃妥因常用于治療泌尿系感染，其導致的大多數DILI可自行緩解[33]，但也有肝衰竭或導致死亡的報道[34]。呋喃妥因導致DILI的表現形式有兩種，一種是自身免疫樣DILI，另一種是肉芽腫性肝炎[35]。停止呋喃妥因治療和臨床相關肝損傷緩解后，自身抗體陽性可以持續一年以上?；酋０奉惪股氐腄ILI發生率很高，致死率高達10%?；酋０奉惪砂l生急性超敏反應[36]、急性肝衰竭或慢性膽汁淤積性損傷、伴或不伴膽管消失綜合征(VBD)或肉芽腫性肝炎。特別是甲氧芐啶-磺胺甲噁唑與多例慢性膽汁淤積性DILI和VBD有關[37,38]。

5 結語

盡管報道有些中草藥或其成分具有潛在的肝毒性，但不能否認其在治療許多復雜疾病方面的顯著功效[39]。在許多情況下，可以通過改變結構、劑型或與其他草藥/成分組合來減輕或消除它們的毒性[40]。通常停止中草藥治療后，對肝臟的損害將得到控制。在臨床中應謹慎應用具有肝毒性的中草藥或其成分，并可通過避免高劑量和長期應用以減少HILI發生率。ATLI的發生是治療結核病的主要問題。當發生肝損害后往往要求停用抗結核藥以預防急性肝衰竭的發生。因此，確定ATLI的主要危險因素，調整有效的替代藥物尤為重要。在過去的十年中，腫瘤的治療取得了重大進展。聯合化學療法增加了適合手術切除的患者人數。在這些患者中，抗腫瘤藥物的肝毒性仍然是一個重要的問題。未來的研究需要從兩個方面解決這個問題：首先，要對抗腫瘤藥物潛在肝毒性作用機制作進一步研究，使患者能夠進行個體化治療；其次，需要開發新的、敏感的和特異性的肝毒性生物標志物，以允許較早檢測到肝損傷以改變或停止治療。自身抗體在急性和慢性DILI中均很常見[41]，停止使用引起DILI的藥物后，自身抗體清除率通常落后于慢性肝損傷的緩解[42]。除了上述兩種抗感染藥物外，其他易導致自身免疫樣DILI的藥物還包括：甲基多巴、貝特類藥物、肼苯噠嗪、HMG CoA還原酶抑制劑、腫瘤壞死因子α拮抗劑、中草藥及HDS[43]。自身免疫樣DILI與自身免疫性肝炎在發病機制、實驗室檢查和臨床特點中有很多相似之處，且它們的關系錯綜復雜，兩者的治療原則及預后情況存在差異，因此，臨床中對于兩者的鑒別診斷極為重要。