藥物性肝損傷研究及治療進展

黨中勤 徐璐一 李夢閣

1.河南省中醫院肝病科 (河南 鄭州，450002) 2.河南中醫藥大學第二臨床醫學院

藥物性肝損傷(DILI)是指患者在服用中藥、西藥、保健品等而引起肝臟損傷的一類疾病。因為藥物本身或其代謝產物不同而肝損傷的程度亦不同，急性肝損傷最常見，病情遷延可形成慢性肝損傷，嚴重者可致肝衰竭甚至危及生命[1]。目前，DILI分類仍不明確，根據發病機制可分為固有型、代謝異質型、過敏型。根據病理類型可分為肝細胞性肝炎、膽汁淤積性肝炎、混合性肝炎[2]。研究表明目前常用且明確可以引起DILI的藥物已經超過1 100種,已成為一項重點關注的世界醫療安全問題[3]。相關流行病學研究顯示[4]，DILI年發病率為每10萬居民中有14～19例,占整個藥物不良反應的10%～15%,死亡病例數位居世界第五。在美國和歐洲,DILI已超過病毒性肝炎成為發生急性肝衰竭的主要原因[5]。本文綜合相關文獻,重點介紹DILI的發病機制、臨床表現和治療方法,以加強對DILI認識,提高臨床診療水平。

1 DILI的發病機制

1.1 藥物直接肝毒性 研究顯示，經肝臟代謝50%以上的藥物要比其他藥物更易致肝損傷。肝臟是藥物代謝的重要器官，亦是藥物毒性產物產生的主要場所。藥物經過Ⅰ相(活性藥物形成)、Ⅱ相(結合或解毒)及Ⅲ相(排泄) 反應代謝[6]。通常，毒物經過肝臟解毒作用而失活，但產生的毒物數量遠超肝臟解毒功能或無該毒物的解毒功能時，能改變細胞功能，導致肝細胞損傷，最終引起細胞凋亡或壞死。最常見的就是對乙酰氨基酚的肝毒性，其在治療量時是無毒性的，當過量時可使肝細胞胞質內和線粒體內的谷胱甘肽損耗并產生肝毒性，其代謝產物 N-乙酰醌亞胺就是毒性產物[7]，能直接損傷肝細胞，損傷嚴重的肝細胞通過胞內應激原級聯放大效應，協同促凋亡蛋白的作用，進一步導致線粒體膜通透性改變，從而引起肝細胞死亡[8]。

1.2 藥物特異質肝毒性 特異質肝毒性主要是免疫相關性損傷，也被稱為間接性損傷，在部分特異性個體中出現，發病率極低。患者的CYP酶基因多異常，最終導致基因產物(多為藥物代謝酶)功能下降，而引起藥物和代謝物儲存積蓄于體內損傷肝臟。目前認為特異質性DILI多由藥物代謝相關酶缺損、活性低及免疫應答異常所致。臨床最常見的藥物是抗微生物劑，如阿莫西林、硝基呋喃糖、磺胺甲噁唑、環丙沙星和異煙肼，可以激活體液免疫完成免疫應答，進一步造成肝細胞損害。特異性肝毒性的發生與劑量無關，服藥后不會即刻發生，損害不重復出現，其發病與宿主受體遺傳變異、免疫應答和代謝途徑異常有關，其他理論包括半抗原假說、非免疫性炎癥反應以及藥理學相互作用等[9]。

1.3 線粒體損傷機制 線粒體損傷是肝細胞壞死型 DILI主要原因。線粒體是物質氧化和能量轉換場所，是除細胞核外惟一含有DNA的細胞器。線粒體在機體的氧化和調節細胞凋亡中起主要作用。線粒體損傷可通過促使藥物堆積，阻止電子傳遞，脂肪酸過氧化及抗氧化物的消耗等機制造成細胞死亡。眾多研究表明，藥物及其代謝產物可促使線粒體產生大量活性氧，進一步導致線粒體功能受損[10]。藥物對線粒體的損傷是多途徑、多機制、多靶點共同作用的。研究發現：線粒體超氧化物酶歧化酶2及谷胱甘肽過氧化物酶1基因與膽汁淤積或混合型 DILI患者的易感性密切相關[11]，表明線粒體基因多態性亦與DILI發病相關，但尚需更多的研究給予證實。

2 藥物性肝損傷的臨床表現

DILI可以是無癥狀肝功異常或急、慢性肝損傷。臨床上可表現為非特異性癥狀，如惡心、乏力、腹痛，或特異性肝損傷癥狀，如黃疸、瘙癢、肝性腦病、腹水。此外，特異性肝毒性患者還可出現發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚者DRESS綜合征。多數為自限性，較少發展為慢性。DILI常見的臨床表現如下：①膽汁淤積：多為一過性，與劑量密切相關。患者多表現為黃疸，但該癥狀有自限 性，藥物停用后一般十余天消失或減輕；而一旦繼續使用，癥狀可再出現，組織活檢沒有炎癥只有膽汁淤積。②急性肝炎：在藥物使用7～28 d內出現，可持續數周或數月，和劑量大多無明顯的相關性，同時伴有體溫上升、皮疹等，再度用藥可再發生，組織活檢可提示炎癥即肝內淤膽。③亞急性肝衰竭；臨床表現以肝炎多見，于中毒后1周最明顯，然后進展為肝衰竭、肝性腦病，甚至嚴重凝血障礙。

3 DILI的治療

3.1 停用和清除相關藥物 發生肝損傷時應及時停用可疑和相關藥物，立即清除和排泄體內藥物。Fisher等[12]最新研究表明，DILI一旦確診，應及時停用肝損傷相關性藥物，盡可能避免使用屬于同一生化家族的藥物，并及早治療。這對DILI預后起至關重要的作用。大多數患者停藥后可恢復，少數發展為慢性，極少進展至肝衰竭。清除體內藥物可通過催吐、洗胃、導瀉、利尿等方法，必要時進行血液透析或灌注、腹腔透析、血漿置換等方法[13]。

3.2 一般治療 臥床休息，避免體力活動，清淡飲食，適當補充高蛋白易消化食物，補充各種維生素及微量元素，同時注意維持水、電解質及酸堿平衡，以加強藥物排泄。避免再次使用致肝損傷藥物或進行激發試驗。密切監測肝功能、凝血等指標。

3.3 西醫治療

3.3.1 解毒藥物的應用 乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、谷胱甘肽、葡醛內酯因含巰基可結合毒性產物而對肝臟有解毒作用。硫普羅寧在人體內經酰氨酶水解生成甘氨酸系脂肪族氨基,其與人體嘌呤類核苷酸的合成有關,能夠促進肝細胞再生[14]。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸構成的三肽,其所含巰基可保護肝細胞膜,促進代謝、解毒、排泄膽汁并清除自由基,增強肝細胞膜的穩定性,起到保肝作用，同時還可減輕氧化應激對肝臟組織學的影響,參與體內糖類代謝及三羧酸循環,而增強肝臟氧化、還原及水解能力[15]。

3.3.2 保肝利膽退黃藥物應用 當患者出現轉氨酶升高或白蛋白降低、膽汁淤積等肝功能受損等征象時，可酌情予保肝退黃藥。可選擇的治療藥物有抗氧化劑(促進反應性代謝產物清除)、保護性物質的前體、阻止損傷發生過程的干預劑或膜損傷的修復劑。輕中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕可用水飛薊素[16]，炎癥較重可用雙環醇[17]。研究表明，S-腺苷蛋氨酸可提高膽汁淤積型DILI 療效。甘草酸二銨腸溶膠囊、異甘草酸鎂是甘草酸的第4代制劑，目前我國 CFDA批準可治療急性DILI，用于治療ALT急劇升高的急性肝細胞型或混合型DILI，能有效減輕炎性細胞浸潤、肝細胞變性壞死[18]。熊去氧膽酸有穩定細胞膜、免疫調節及線粒體保護作用，可緩解患者疲勞和瘙癢感，用于膽汁淤積性DILI[19]。

3.3.3 糖皮質激素類藥物的應用 主要用于免疫反應介導的藥物反應，但并非所有的過敏反應都對糖皮質激素敏感。研究表明早期用小劑量糖皮質激素治療有重癥傾向的DILI患者，能夠保護肝細胞膜，增強肝臟解毒功能，可較快控制病情發展，緩解癥狀，降低重癥肝炎發生率[20]。2014年美國胃腸病學會提出的DILI指南指出，糖皮質激素可用于藥物引起的肝衰竭治療，但很少有證據支持它，且目前尚缺乏隨機、對照臨床試驗。短期激素沖擊或規律減量可有效降低膽紅素及轉氨酶水平，但因激素應用可導致多種嚴重并發癥，臨床應用糖皮質激素應選擇合適治療時機，嚴格把握適應證。

藥物選擇和聯合一般原則是:①病情較輕的患者通常選用1種抗炎保肝藥物即可;②如需聯合用藥，應當結合不同藥物所致DILI發病機制的特點選用抗炎保肝機制不同的藥物進行聯合治療,但聯用通常不應超過2種藥物[21]。

3.3.4 人工肝支持治療的應用 人工肝支持治療在藥物性肝病治療中已取得顯著療效,甚至優于急性病毒性肝功能衰竭的治療。其目的是及時減少體內的毒性藥物和毒性代謝產物，減少炎癥介質，減輕“炎癥風暴”，提高救治成功率[22]。非生物型人工肝支持治療主要用于清除毒性藥物和各種毒素，包括血液透析、血液濾過、血漿置換等。血漿置換還能補充白蛋白、凝血因子等生物活性物質。不僅解毒，還可提供生物轉化、生物合成等功能,更好地代替功能衰竭的肝臟，降低患者在等待移植過程和移植后危險期的死亡率，為肝細胞再生贏得時間。人工肝治療廣泛用于肝功能衰竭、重型肝炎、高膽紅素血癥、肝腎綜合征等。

3.3.5 肝移植的應用 肝移植被認為是藥物性肝衰竭最有效的治療方式。重癥藥物性肝病導致肝衰竭、重度膽汁淤積和慢性肝損傷進展到肝硬化時,亦可考慮作肝移植。中毒與藥物性肝衰竭，肝移植后生存率較高，為60%～90%。對于合并肝性腦病或嚴重凝血障礙的肝衰竭、失代償期肝硬化，可考慮肝移植[23]。

3.4 中醫治療

3.4.1 單味中藥治療 中藥五味子不僅有補肝益腎、益氣養陰之效,而且其中五味子乙素能顯著降低ALT、AST、ALP水平,還能增加肝細胞內蛋白質合成，促進肝細胞修復再生[24]。長期臨床用藥中發現,五味子相關制劑有明確降低血清ALT作用，被廣泛用于治療各類肝病引起轉氨酶升高[25]。丹參有很強的抗氧化能力，吳百靈[26]以CCl4誘導大鼠急性肝損傷,并予丹參灌胃治療,結果顯示丹參可抑制ALT、AST酶活性增高并提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低丙二醛(MDA)含量。這種保護肝細胞作用的機制之一是其有顯著抗脂質過氧化作用。Chen等[27]以天花粉為保護藥物，實驗采用3種提取手段乙酸乙酯部分、正丁醇部分以及兩者混合部分提取天花粉，并通過體內體外來進行實驗對比哪種對CCl4急性肝損傷有更好的修復作用。具體的從自由基清除能力、還原能力、細胞毒性效應及其他生化指標來進行評估。總體結果來看，正丁醇提取部分對抗肝臟氧化損傷有較好的潛力。劉偉等[28]建立雷公藤多苷致小鼠肝損傷模型,研究阿魏酸鈉(SF)對其所致肝損傷的影響,結果顯示與雷公藤多苷組相比,小、中劑量SF對雷公藤多苷所致小鼠肝損傷無顯著性差異，但大劑量組SF能顯著逆轉血清ALT及AST升高。

3.4.2 中藥復方治療 吳桂生[29]研究表明柴胡疏肝湯可顯著降低患者血ALT、AST及TBil含量。方中茵陳清瀉肝膽使肝細胞腫脹、脂變及壞死程度減輕，參與酶的組成，調節酶的活性，促進肝細胞增生。陸秋靜等[30]主張用六經辨證論治體系分析DILI，認為該病當屬陽明濕熱兼證，即陽明濕熱兼太陰血虛范疇，給予清泄陽明、溫補太陰之法，治以黃芪芍藥桂枝苦酒湯，方中苦酒即陳醋，可達去陽明濕熱之效，余兼證皆隨證選取傷寒經方治之，療效顯著。鄒士輝[31]將120例DILI患者隨機分為對照組與治療組各60例，對照組給予西醫常規保肝藥物治療，治療組予茵梔黃顆粒治療，兩組療程均為8周，結果顯示治療組在肝功能改善方面明顯優于對照組(P<0.05)。林輝等[32]研究一貫煎合丹參對CCl4慢性肝損傷大鼠的治療作用，結果發現模型組及各藥物組與空白組相比AST、ALT顯著升高，SOD顯著降低，MDA顯著升高，各藥物組中以一貫煎合丹參組效果最好。

3.4.3 中醫外治法 目前對DILI外治法的研究主要圍繞刺激穴位以及中藥灌腸兩方面，療效顯著，且有使藥物在肝外通過腸黏膜充分吸收、不增加肝臟負擔等優點，對存在胃納減退等不同程度的消化道癥狀的DILI患者尤為適宜[33]。言楓等[34]探討經皮穴位電刺激對雷公藤甲素致大鼠急性肝損傷的保護作用，發現經皮穴位電刺激“足三里”各組大鼠與模型組比較，肝功能等指標明顯降低或呈降低趨勢，經皮穴位電刺激對大鼠肝細胞有一定保護作用。中醫外治法需在中醫基礎理論上辨證施治，方取得一定療效，其機制有待進一步研究。

目前，隨著社會不斷發展進步，人們接觸肝毒性物質的機會逐漸增多，DILI的發病率也逐漸增高。DILI是多種肝臟疾病的的起始環節，對其進行早期干預，防止其進一步發展成重型不可逆轉的肝病有重要意義。但迄今仍缺乏對DILI特異治療，主要以預防為主，治療為輔。在使用藥物前，應詳細詢問患者病史、藥物過敏史、藥物不良反應史等，對于肝功能不良患者、老年人及兒童，應慎用或減量使用具有肝毒性藥物，選擇合適藥物及劑量，密切監測患者的肝生化指標。相信隨著對肝損傷疾病的進一步研究，將有利于開發更多更有效的中藥制劑，為患者提供更有效、經濟的治療藥物和方案。