基于網狀Meta分析中西醫結合治療宮腔粘連術后療效的評價研究

朱英華，鄧阿黎,2*，熊夢欣，余小瑩

(1.湖北中醫藥大學，湖北 武漢；2.湖北中醫藥大學附屬醫院，湖北 武漢)

0 引言

宮腔粘連(Intrauterine adhesion，IUA)又稱Asherman綜合征，多繼發于宮腔創傷性手術操作和術后宮腔感染，隨著宮腔手術的增加呈逐年增長趨勢[1]，已成為婦科常見病和多發病，嚴重影響女性生殖生理及身心健康。其主要臨床表現為月經量少、痛經、閉經、不孕及流產等。目前宮腔鏡下粘連分離術(Transcervical resection of adhesions,TCRA)已成為治療宮腔粘連的首選方法，具有針對性的治療效果。然而IUA患者經宮腔鏡術后常出現再次粘連，復發率為3.1%-23.5%。據文獻報道，重度宮腔粘連TCRA術后再粘連高達20%～62.5%[2]，如何促進子宮內膜修復和預防再次粘連成為治療IUA的重要環節。目前治療使用方法較多，如人工周期、球囊支架、防粘連劑等均取得一定臨床療效，但加強治療效果不佳，再粘連機率較高，使用何種干預措施能夠有效降低復發率是目前醫學界研究的重要課題[3]。有研究表明中醫藥治療宮腔粘連術后療效優于單純人工周期療法，但多數文獻研究僅針對兩兩藥物對比的療效分析，尚未有對同一臨床試驗進行不同中西醫結合干預措施臨床療效的比較。鑒于此，本研究旨在運用網狀Meta分析方法，整合直接與間接比較關系的臨床相關證據，對中西醫結合不同干預措施治療宮腔粘連臨床療效的相關證據體匯總后進行綜合統計分析并排序，篩選出不同治療方案之間療效的優劣性，得出最佳選擇方案，進而為臨床優化選擇治療方案提供參考價值與循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

運用計算機檢索CNKI, VIP, Wan-Fang Data, CBM, Baidu Xueshu, Pubmed, Embase, Cochrane Library, Web of Science文獻數據庫中有關中西醫結合宮腔粘連的隨機對照試驗研究。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞主要包括：宮腔粘連、宮腔鏡手術后、子宮內膜損傷、月經過少、不孕癥、中西醫結合、中藥周期治療、中成藥、中藥子宮內灌注、中藥灌腸、腹部理療、中醫藥、隨機對照等。英文檢索詞主要包括：Asherman's syndrome, Intrauterine adhesions,Infertility, Trauma to the endometrium, Amenorrhea, Integrated Chinese-Western medicine therapy, Hysteroscopy, Chinese medicine, Randomized Controlled Trial等。除外補充檢索會議論文資源、相關系統評價/Meta分析，追查相關文獻引用參考，檢索時間均從建庫至2020年6月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

納入國內外關于中西醫結合治療宮腔粘連的臨床隨機對照試驗(RCTs)。

1.2.2 研究對象

1)所有患者均有宮腔粘連的癥狀和體征。2)中醫診斷標準符合《中醫婦科常見病診療指南》、《中醫婦科學》等相關診斷；西醫診斷標準符合《婦產科學》、《中華婦產科學》及《現代宮腔鏡診斷治療學》等相關診斷標準。3)有流產、診刮術、子宮肌瘤摘除術等宮腔操作史或宮腔感染史；宮腔鏡檢查確診為宮腔粘連。

1.2.3 評價指標

臨床總有效率(中醫證候積分、月經恢復情況)；宮腔粘連評分；妊娠率等。

1.3 排除標準

對宮腔粘連診斷不明確或合并有其他疾病；非隨機、無對照試驗的研究；綜述、摘要、個案報道、數據不完整、有誤和重復發表文獻；無明確的診斷標準及可用的結局指標；動物實驗等基礎研究。

1.4 文獻篩選和資料提取

采用NoteExpress軟件進行重復題錄信息的查找并刪除；合并不同數據庫中的文獻檢索結果，由2名研究者獨立進行閱讀標題及摘要，剔除不符合納入標準的相關文獻，建立信息數據庫并下載全文；然后采用事先設計的表格提取資料，完成“單個文獻信息采集表”，提取的文獻信息包括第一作者、發表雜志、研究樣本量、病例數、干預措施、療程、結局指標等，采取交叉核對并予以審核，如意見不統一，則討論并由第3位評價員協商決定。

1.5 質量評價

根據Cochrane系統評價員手冊5.1版中針對RCT的偏倚風險評價標準，將納入的研究進行方法學質量評價。評價指標有：1)隨機方法；2)盲法；3)分配隱藏；4)有無失訪或退出；5)結局數據完整性；6)隨訪；7)意向性分析；8)基線可比性。完全滿足上述標準，發生偏倚可能性最小，為A級；部分滿足者，發生偏倚可能性中度，為B級，發生偏移可能性最大，為C級，由研究者進行判讀并進行質量評價[4]。

1.6 數據錄入

將不同的中西醫干預措施分別用數字代替：1=人工周期+中藥湯劑，2=人工周期+補腎活血中藥周期序貫，3=人工周期+單一中成藥，4=人工周期+中成藥周期序貫，5=人工周期+中藥宮腔灌注，6=人工周期+中藥保留灌腸，7=人工周期+腹部外敷或理療，8=僅人工周期序貫治療，9=人工周期+綜合治療(如中藥+灌腸+腹部理療+針灸)，10=僅中藥治療，11=宮內灌注欣可聆。根據原始文獻及數據提取成Excel表格，運用ADDIS1.16.8軟件依次錄入所有納入研究的基本特征、研究時間、治療措施、結局指標、不良反應及基線特征。

1.7 統計學方法

運用ADDIS1.16.8軟件和Stata15.0軟件network安裝包及相關命令對治療措施進行分析及數據處理，ADDIS軟件通過相關指令調用基于貝葉斯MCMC(馬爾可夫鏈-蒙特卡羅)算法進行隨機效應模型的數據結果進行評估與處理，二分類資料以優勢比(OR值)和95%置信區間(CI值)來作為療效分析統計量，采用節點分析進行不一致性檢驗，若差異無統計學意義(P＞0.05)，采用一致性模型進行分析。PSRF(Potential Scale Reduced Factor,潛在尺度縮減因子)反映收斂性，接近于1或等于1時，則說明已達到較好的收斂效能，一致性模型分析結果可信度高。結合累計排序概率圖對干預措施優劣排序，同時繪制出不同干預措施的網絡關系圖以及梯形表[5,6]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢索文獻428篇，經過逐級篩選最終納入62個臨床對照研究，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征與質量評價

納入62篇研究中文文獻，涉及8種中西醫結合不同干預措施，3種其他干預措施，最早發表的于2005年[7]，最近發表的于2020年[8]，所有研究均采用隨機分組方法。4篇文獻為三臂研究[9-12]，其余均為雙臂研究[7,8,13-68]。納入宮腔粘連診斷標準參考《婦產科學》《中華婦產科學》《實用婦科內鏡學》及《現代宮腔鏡診斷治療學》，宮腔粘連評分標準參考2012年美國婦

科腹腔鏡醫師學會及2015年中華醫學會婦產科學分會等提出的宮腔粘連評分及分級標準，中醫證候診斷標準參考《中醫婦科學》、《中醫診斷學》《中藥新藥臨床研究指導原則》及《中醫婦科常見病診療指南》等。共納入5461例患者，治療周期介于2-12個月，樣本量范圍為40-253例，納入研究關注的結局指標主要為：臨床總有效率、中醫證候積分、宮腔粘連評分、月經恢復情況、妊娠率等。有29篇記錄了隨訪，其中21篇[8,11,13-31]研究完整記錄了妊娠率及妊娠結局，有4篇[16,23,30,31]記錄了脫落與剔除，并具體描述了原因，有18篇[10-13,16,20-23,28,32-39]記錄了是否存在不良事件的發生及具體事件。整體納入文獻質量尚可，納入研究的質量評價見圖2、圖3。

2.3 網狀Meta分析

2.3.1 一致性模型下臨床總有效率的網狀Meta分析

62項研究報道總有效率以OR為效應量，不同干預措施的網狀關系分析結果見圖4，圖中點與點間連線說明對應的兩種干預措施間有直接比較關系，無連線表明研究間無直接比較關系，可采用間接比較關系進行網狀關聯分析比較，線條越寬則表示兩個干預措施對比研究頻率越多[69]。針對納入研究中臨床有效率指標進行的一致性分析，收斂性檢驗顯示，經過20000次迭代PSRF趨近于1，說明結果的穩健性較好，故使用一致性隨機效應模型進行分析。網狀Meta分析結果顯示：中西醫結合治療IUA對比單純人工周期治療在臨床總有效率方面顯示出優越性(P＜0.05)；益真膠囊等中成藥周期聯合西藥療效最顯著[5.08(1.63,18.90)]，其次為單一中成藥聯合西藥治療[4.37(2.70,8.15)]、補腎活血等中藥周期聯合西藥治療[3.98(2.79,5.52)]、單一中藥湯劑聯合西藥治療[3.91(3.09,4.94)]和針藥綜合治療[1.40(0.40,6.37)]，中藥宮內灌注、中藥保留灌腸以及腹部理療聯合西藥治療療效較次之。中藥周期分段療法聯合西藥較其他干預具有提高妊娠率、降低不良妊娠結局的療效(P＜0.05)。不同干預措施比較結果見表1。

2.3.2 發表偏倚

針對臨床總有效率、妊娠率指標繪制漏斗圖，如圖5所示。在兩個結局指標的漏斗圖中，圖5-A納入的有效率研究點基本呈對稱分布，提示存在發表偏倚的可能性較小；圖5-B納入的妊娠率研究點分布不均勻，漏斗尖部不明顯，說明研究中缺乏高質量大樣本文章，提示存在一定的發表偏倚。

圖2 納入研究偏倚評價圖

圖3 納入研究質量評價匯總

3 討論

近年來宮腔粘連的發病率逐年遞增，其發病機制和治療方式的研究也越來越多，目前多認為IUA的發生與宮腔操作不當及感染有關[1]。主要治療方法是宮腔鏡下粘連分離術，術后配合人工周期等治療方法，旨在恢復宮腔的正常形態，預防粘連復發，促進損傷內膜再生，盡可能恢復子宮的生殖功能。但宮腔粘連術后子宮內膜仍處于創傷期，在此期間治療不當復發率高，再次手術費用昂貴，加重患者的經濟負擔[70]，而術后人工周期激素使用的劑量及療程仍有爭議，傳統方案多選擇低劑量的雌激素(2-3mg/d)治療，近年來有學者認為短期大劑量雌激素修復子宮內膜的療效優于小劑量雌激素[71]，但連續3個月的大劑量雌激素可使體內外源性高雌激素的環境風險增加，不良反應明顯高于低、中劑量，且尚無遠期數據對其安全性進行驗證。應用宮內節育器、球囊導尿管植入、血管擴張劑、透明質酸鈉、羊膜制品、干細胞治療等手段，療效不一，難形成統一標準，一項來自于Kuan-HaoTsui等人針對宮腔粘連綜合治療的回顧性分析研究表明[72]，多種治療措施的聯合使用可獲得更好的療效和妊娠結局。近年來多項研究表明中西醫結合的多種干預治療宮腔粘連均取得了較好的臨床療效，尤其針對有生育要求的患者，具有提高妊娠率等作用[73]，為推進中醫藥在IUA中的治療應用，尋求更加理想可行的治療方案，將多種中西醫聯合干預措施進行網絡薈萃分析，以期形成相對標準的治療體系，提高臨床總體治療效果。

圖4 不同干預措施有效率的網狀關系

根據宮腔粘連臨床癥狀可將其歸屬于祖國醫學“不孕”、“閉經”、“月經過少”等范疇。中醫學認為，腎為天癸之源、沖任之本、氣血之根，腎氣充盛，使得子宮氣血滿盈，月經得以來潮，而腎氣衰弱，天癸漸竭，則月經停閉；現代醫學諸多宮腔操作手術均能使胞宮與沖任二脈受損，導致胞宮與胞脈氣血運行失常，瘀血留滯，引發諸證。周璐等[48]認為宮腔粘連術后以腎精虧虛為本，瘀血留滯為標，且具有周期性規律，對癥補腎活血治療的同時，應針對整個月經周期腎精陰陽消長、氣血盈虧的變化，在月經后期、月經前期以及月經期不同階段選用不同的治則和方藥，以調整“腎-天癸-沖任-胞宮”間的平衡，從而調整婦女月經、生殖問題。張云等[74]在研究活血化瘀法防治IUA復發機理中發現，損傷的子宮內膜修復過程中經歷炎癥反應、組織形成、組織重塑和血管形成四個不同的階段，結果表明活血化瘀方藥是防治宮腔粘連再形成的關鍵，補虛方藥是促進子宮內膜恢復的根本。劉思南[11]總結導師治療宮腔粘連的經驗以“消積活血調周”為法，自擬消積活血調周方，按照月經周期調整用藥，結果顯示中西醫結合周期治療組總有效率93.33%，單用人工周期治療組60.00%，治療組總體療效優于對照組。張蔚苓等[75]采用補腎活血周期療法，經后期以補腎填精為主，采用女貞子、菟絲子、覆盆子、沙苑子等補腎填精；經前期，陽長陰消，以補腎陽為主，常用熟地、巴戟天補腎助陽，桂枝溫陽通經；經期，祛瘀生新，因勢利導，以活血祛瘀生新為法，常用當歸、川芎、桃仁、路路通、蒲黃等化瘀通絡。治療3個周期，能顯著降低中醫癥候積分及粘連評分，改善子宮內膜厚度。劉玲[23]分析劉麗薈教授補腎活血驗方總結應用仙子、仙芪益真膠囊對術后子宮內膜修復治療，其有效性及安全性結果顯示研究組總有效率為90%，對照組總有效率為70%，在增加患者月經量、改善月經色質、改善中醫癥候、降低患者宮腔粘連評分、增加子宮內膜厚度、降低子宮動脈血流阻力指數、降低不良反應等方面均優于僅使用人工周期療法 (P＜0.05)。

圖5 不同干預治療宮腔粘連療效比較漏斗圖

綜合網狀Meta分析所有納入的文獻結果顯示中西醫聯合干預措施對于治療IUA患者均有一定療效，總有效率方面多優于對照組，差異有統計學意義。表1分析表明使用中西醫周期療法均較其他方案治療療效顯著，效應量分別為[5.08(1.63,18.90)]、[3.98(2.79,5.52)]。是否能恢復子宮的生殖功能，提高妊娠率是臨床醫師所關心的，本研究中有21篇文獻，以2年內妊娠率為結局指標隨訪并記錄數據，其結果與張苗苗等[76]對1035例患者中西醫結合治療IUA術后妊娠結局的Meta分析結果較一致。補腎活血中藥序貫聯合人工周期治療較其他干預具有顯著提高妊娠率、降低不良妊娠結局的療效(P＜0.05)，表明中西醫結合改善IUA術后患者妊娠結局可能與中藥序貫治療具有促進卵泡發育、改善卵細胞質量、改善子宮內膜容受性、改善盆腔微循環的作用有關，從而可整體上調理子宮和卵巢功能，促進子宮內膜的生長修復和月經周期的恢復[77]。

本研究廣泛收集相關文獻，通過對文獻梳理及數據挖掘分析，得出中成藥周期療法結合人工周期治療宮腔粘連術后臨床療效最顯著的結論，但未分析具體病證及用藥，納入的文獻質量中等，高質量研究較少可能會對結果產生偏倚，還需醫者參考治療方案時結合患者自身情況辨證施治，同時以后在原始試驗研究設計時參考中醫藥RCT試驗CONSORT報告標準，使研究內容規范化及標準化，從根本上避免中醫藥臨床隨機對照試驗發表偏倚風險的發生，為指導中醫藥臨床提供更加可靠的循證依據[78]。

表1 不同干預措施比較結果