前列地爾聯合尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者的臨床價值研究

馮靖雄

(四川省達州市中心醫院，四川 達州 635000)

蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是臨床上較為常見的腦卒中類型。而腦血管痙攣(cerebrovascular spasm，CVS)是SAH后一個危險的病理生理狀態，此時腦血管收縮，受累動脈的腦供血區域血流減少，腦血管痙攣往往提示愈合差，也是動脈瘤破裂患者死亡及致殘的主要原因[1]。目前，對于SAH后CVS的制劑尚未明確，但有相關研究表示其發生機制與動脈瘤破裂，血液進入蛛網膜下腔釋放兒茶酚胺等物質使血管平滑肌持續收縮導致血管痙攣有關[2]。文獻顯示，當SAH后CVS可引起垂體或下丘腦功能障礙，導致神經內分泌異常，從而影響其預后[3]。目前，臨床上對于SAH后CVS的治療原則以抑制血管痙攣、預防再出血等為主。前列地爾及尼莫地平作為臨床上治療SAH后CVS的常用藥，可單一或聯合治療[4]。本研究分析前列地爾聯合尼莫地平治療對SAH后CVS患者胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、可溶性 FMS 樣酪氨酸激酶-1(sFlt-1)及轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平的變化。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年3月至2020年1月我院收治的SAH后CVS患者82例，納入標準：①均符合中國蛛網膜下腔出血診治指南2019版SAH診斷標準[5]；②臨床表現主要為昏迷、嗜睡等意識障礙及偏癱、感覺障礙、失語等神經功能缺損；③均為突然起病，發病至就診時間不超過3天。排除標準：①心、肺、肝、腎等重要器臟或系統功能嚴重障礙者；②存在免疫及血液系統疾病者；③對本研究所用藥物過敏者；④臨床資料不完整或中途退出本研究者；⑤存在嚴重精神疾患或家族史等無法配合研究者。根據不同的診治方式分為單一治療組及聯合組各41例，單一組男22例，女19例；年齡23～74歲[(56.13±7.11)歲]，病程(8.11±3.24)小時，Hunt-Hess分級：Ⅰ級16例、Ⅱ級13例、Ⅲ級12例。聯合組男21例，女20例；年齡23～75歲[(56.75±7.04)歲]，病程(8.12±3.12)小時，Hunt-Hess分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級17例，Ⅲ級9例。所有患者年齡、病程、Hunt-Hess分級等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法所有患者予以顱內動脈瘤手術治療，手術結束后予以脫水、抗休克、預防感染及并發癥等對癥治療治療。單一組予以常規治療+尼莫地平(生產廠家：北京嘉林藥物股份有限公司，國藥準字H20054248)。將20 ml尼莫地平+150 ml 生理鹽水，每天靜脈滴注一次，一共治療14天。聯合組予以常規治療+尼莫地平+前列地爾(生產廠家：哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字：H20084565)治療。予以10 ml前列地爾加入10 ml 生理鹽水中，每天靜脈滴注一次，治療兩周。

1.3 檢測方法治療前后抽取所有受檢者5 ml清晨空腹靜脈血。予以離心處理20 min后(轉速3500轉/min)，留取上層血清，放置于零下80 ℃恒溫箱中冷藏待檢。檢測IGF-1、sFlt-1及TGF-β1。腦脊液sFlt-1在術中采集蛛網膜下腔6 ml，予以離心處理20 min，需在24小時內檢測，IGF-1、血清sFlt-1、腦脊液sFlt-1予以酶聯免疫吸附檢測(上海江萊生物科技有限公司)，TGF-β1用分光光度計(杭州匯爾儀器設備有限公司)檢測。

1.4 觀察指標①治療前后TGF-β1和IGF-1變化情況。②sFlt-1及腦脊液sFlt-1變化情況。③兩組患者大腦前、中、后動脈血流速度。④臨床療效[6]：顯效：患者無偏癱、口角歪斜、語言功能障礙等癥狀，予以神經功能檢查顯示較前明顯好轉；有效：患者偏癱、口角歪斜等癥狀較前明顯好轉，且通過神經功能檢查顯示部分較前好轉；無效：患者仍然存在偏癱、口角歪斜等影響功能障礙癥狀，神經功能檢查未出現改變甚至較前嚴重。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。⑤觀察并發癥發生情況予，如胃腸道不適、頭暈頭痛等。

1.5 統計學方法應用SPSS 23.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差描述，比較采用t檢驗；計數資料以率或構成比描述，比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后IGF-1、TGF-β1水平比較治療前兩組IGF-1、TGF-β1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組治療后TGF-β1水平較治療前升高，IGF-1水平較治療前降低，且聯合組優于單一組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后IGF-1、TGF-β1水平比較

2.2 兩組治療前后血清sFlt-1水平及腦脊液sFlt-1水平比較治療前兩組血清及腦脊液sFlt-1水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清及腦脊液sFlt-1水平均較治療前改善，且聯合組改善情況優于單一組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清sFlt-1水平及腦脊液sFlt-1水平比較 (ng/L)

2.3 兩組治療前后大腦動脈血流速度比較治療前兩組大腦動脈血流速度比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組大腦動脈血流速度均較前明顯降低，且聯合組低于單一組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后大腦動脈血流速度比較 (cm/s)

2.4 兩組臨床療效比較聯合組總有效率高于單一組(χ2=8.504，P<0.05)。見表4。

表4 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.5 兩組并發癥發生情況比較聯合組出現血壓下降3例，2例出現胃腸道不適，1例出現頭暈頭痛，2例出現皮疹，并發癥發生率19.51%(8/41)；單一組出現血壓下降2例，胃腸道不適3例，頭暈頭痛2例，皮疹2例，發生率27.95%(9/41)，兩組并發癥發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.074，P= 0.785)。

3 討論

據統計，SAH患者的CVS發生率高達31.6%～66%[7]。目前臨床上對于SAH后CVS患者的檢測主要通過影像學檢查(TCD、CT等)及神經學檢查來判斷，患者表現為意識障礙(昏迷、嗜睡)、神經功能缺損(偏癱、感覺障礙、失語)等。大量臨床資料表示，CVS發病的高峰期在一周內，可持續三周，是造成SAH致殘、致死的重要原因；故尋找SAH后CVS及有效診治是目前臨床研究熱點[8]。

目前關于治療SAH后CVS的方式較多，尼莫地平是臨床上常用的治療藥品。其屬于二代雙氫吡啶類，作用在血管內平滑肌上，使其引導鈣內流，引起CVS運動幅度減慢的同時保護神經功能[9]。相關臨床文獻對尼莫地平研究發現，其可在改善繼發性缺血的同時，改變SAH的預后，所以臨床上尼莫地平廣泛應用于因腦部動脈瘤導致CVS的患者[10]。而前列地爾作為鈣離子阻滯劑，可在約束血小板聚集、活化的同時，增加血管平滑肌細胞量，具有擴血管的效果[11，12]。本研究顯示，予以常規+尼莫地平+前列地爾治療臨床效果顯著，可使大腦內動脈血流情況減慢，這說明聯合治療對SAH后CVA患者腦動脈及周圍組織循環具有顯著改善作用，且臨床療效佳，同時本研究對兩組患者予以不同方式治療后發現均可以出現血壓下降、頭暈頭痛、胃腸道不適及皮疹等癥狀，這與楊榮等[13]研究結果相似，予以相應對癥治療后，并發癥反應消失。

SAH后CVS發病機制受多方面因素相互作用，IGF-1水平變化就是其中之一。其通過肝臟進行分泌，被垂體的生長激素調節，通過內分泌釋放遍布在人體血液，參與神經調解、神經細胞死亡，還可影響神經元生長，并且在動物實驗中發現IGF-1水平顯著下降[14]。而TGF-β1貫穿于人體細胞的發生發展及死亡，具有調節作用，在正常機體狀態下處于不表達或低表達狀態，但在病理情況下，會釋放大量TGF-β1因子，對影響纖維化具有密切聯系[15]。相關研究在動物實驗中曾顯示，向小鼠腦室內注射TGF-β1可導致蛛網膜下腔膠原纖維沉積減少，對腦循環改善，及縮小腦室具有顯著作用[16]。而sFlt-1作為抗血管生長因子之一，在血管內皮功能紊亂中呈高表達狀態，在血管內皮功能表達情況上具有重要作用；同時，在高血壓、異常妊娠及腫瘤發生發展過程中也占有顯著作用[17]。陸遠強等[18]研究顯示，sFlt-1可能參與SAH后CVS的進展，且在CVS患者表達水平中呈上升趨勢。且雷曉鵬等[19]也表示sFlt-1與受體結合可使血管內皮細胞加速死亡，引起缺血性腦組織炎癥反應加強，改變血管壁及功能。本研究顯示，聯合組較單一組TGF-β1水平升高更為明顯，IGF-1、血清sFlt-1及腦脊液sFlt-1水平較單一組水平明顯降低，證實TGF-β1、sFlt-1與IGF-1水平變化與SAH后CVS患者具有相關性，其表達情況可作為SAH后CVS患者的相關指標，為臨床療效提供數據基礎[20]。

綜上所述，予以尼莫地平聯合前列地爾治療SAH后CVS的患者，臨床應用效果顯著，IGF-1、sFlt-1及TGF-β1水平指標變化可反映蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者的嚴重程度。