大劑量紫杉醇聯合順鉑腹腔灌注治療晚期上皮性卵巢癌的臨床療效觀察

彭友晉，王玲玲，李飛浪，張靖雪

(四川省廣安市人民醫院婦科，四川 廣安 638000)

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)作為最常見的卵巢惡性腫瘤發病類型，患者比例可達85%～90%[1，2]。相關Meta分析表示腫瘤細胞減滅率每增加10%，晚期EOC患者中位生存期可提高5.5%[3]，有較大臨床應用優勢。然而由于EOC腫瘤極易穿透包膜，晚期在盆腔、腹腔部分組織表面可存在廣泛為播散與種植轉移[4]，手術效果可受到一定限制，可殘余散在的微小癌灶，復發率較高，術后開展輔助化療必要性較大，當代臨床仍推薦以紫杉醇聯合鉑類藥物為首選化療方案[5]。雖然卵巢癌對化療藥物敏感性較高，但介于腹膜-血漿屏障的存在，安全用藥劑量下局部難以達到殺滅腫瘤細胞的藥物濃度，對患者預后可產生負面影響[6]。本研究旨在將常規靜脈給藥聯合以腹腔熱灌注給藥應用于晚期EOC術后輔助化療。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月至2014年12月我院收治的108例晚期EOC患者，納入標準：符合晚期EOC相關診斷標準[7]；卡氏評分顯示對治療方法基本可耐受患者入組。排除標準：診斷為其他類型卵巢癌；存在其他部位原發性惡性腫瘤或腹盆腔以外遠處轉移；伴有腸粘連、腸梗阻、糖尿病、甲狀腺疾病或肝腎功能障礙；合并腹腔嚴重感染、自身免疫性疾病或凝血功能異常；對研究所用化療藥物有過敏反應；6個化療周期內采取其他任何抗腫瘤干預。根據不同治療方法將其分為聯合組47例與對照組61例，兩組基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。該研究經醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法對照組于術后2周時開展靜脈化療，化療前常規口服地塞米松并注射苯海拉明、西咪替丁預防不良反應，給予紫杉醇注175 mg/m2+順鉑75 mg/m2，均稀釋于生理鹽水后靜脈滴注，d1，以21 d為1個治療周期。聯合組患者于手術關閉腹膜前確保腹水盡量排空，在盆腔與下腹各留置2根引流管交叉固定于體表，將順鉑60 mg/m2用BR-TRG-II型體腔熱灌注治療系統，維持腹腔內藥液體積在1.5～2.5 L，以500 ml/min灌注速度治療1 h，結束后保留約1L藥液，協助患者改變體位使藥液均勻分散，保留6 h后打開引流管放出藥液d1、d3、d5，于d14時開展與對照組一致的靜脈化療，均以21 d為1個治療周期。兩組患者至少接受6個周期療程，隨訪時間最長持續5年，定期行盆腔檢查、影像學檢查，如存在腫瘤復發/進展相關指征，需及時復查血液常規、生化指標與腫瘤標志物，并遵照相關指南定制長期健康計劃評估，治療后1年內每2個月隨訪1次，1～2年期間每4個月隨訪1次，3～5年期間每6個月隨訪1次；將失訪病例作為生存分析刪失項目的同時，記錄隨訪時間長短及失訪原因。

1.3 觀察指標于治療前及治療6個周期后，常規采集患者靜脈血提取血清標本，采用糖鏈抗原125(CA125)、高遷移率蛋白A2(HMGA2)、人附睪蛋白4(HE4)試劑盒作定量檢測。于治療6個周期后，參考生命質量問卷-卵巢癌28(QLQ-OV28)[8]，分別從腹部/消化道癥狀、周圍神經病變、化療副作用、激素/圍絕經期癥狀、身體意象、對疾病治療的態度、性功能作出評估，每個條目以1～4分表示“沒有”～“非常”，分數越高表示生命質量越低。于治療6個周期后，借助世界衛生組織(WHO)制定的實體腫瘤療效評價標準1.1(RECIST1.1)對治療效果進行評估，完全緩解：影像學檢查可見病灶消失，病理淋巴結直徑≤10 mm；部分緩解：影像學檢查可見最大病灶直徑縮小≥30%，其余病灶未見增大；進展：影像學檢查可見最大病灶增大20%或有新發病灶；穩定：病灶變化情況在PR、PD界定標準之間；客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。毒副反應發生程度按照CTCAE v5.0[10]，分別對骨髓細胞過少、消化不良、急性腎損傷、外周神經障礙、室上性心動過速等常見毒副反應進行評級。

1.4 統計學方法應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以例數(百分率)描述，組間比較采用Pearson卡方檢驗，等級計數資料比較采用Mann-Whitney秩和檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差描述，組間同一時間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間比較采用Studen’st檢驗；生存期分析采用Kaplan-Meier法，繪制生存函數曲線并返回中位生存期及置信區間(95%CI)，組間比較采用對數秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組短期療效比較治療6個周期后，聯合組客觀緩解率明顯高于對照組(P<0.05)，但復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組短期療效比較 [n(%)]

2.2 兩組血清腫瘤標志物水平比較治療6個周期后，兩組血清CA125、HMGA2、HE4水平均較治療前顯著下降，且聯合組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清CA125、HMGA2、HE4水平比較

2.3 兩組生命質量評分比較治療6個周期后，聯合組QLQ-OV28腹部/消化道癥狀評分及總分均明顯低于對照組(P<0.05)，其余評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療后QLQ-OV28各維度評分比較 (分)

2.4 兩組毒副反應發生情況比較治療6個周期后，兩組各項毒副反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組療程內毒副反應發生情況比較 (n)

2.5 兩組生存期比較聯合組中位生存期為52個月(47.603～55.573月)，對照組為44個月(40.129～48.892月)，差異有統計學意義(Log Rankχ2=4.791，P= 0.029)。見圖1。

圖1 兩組生存函數比較

3 討論

據相關文獻報道，CA125是婦科腫瘤患者常規化驗指標，多分布于胚胎體腔上皮組織，正常成人體內幾乎不能檢出，但對于血清異常表達CA125≥35 U/ml，可作為EOC早期篩查的獨立預測因子；HMGA2是在細胞核內分布強水溶性的高電泳遷移率小分子蛋白，同樣在胚胎時期高表達，在分化良好的組織中幾乎無法檢出，目前已證實對EOC、膀胱癌、胰腺導管癌等上皮性惡性腫瘤中可對癌前病變起決定性推進作用；HE4隸屬Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，由于具有器官特異性，在女性生殖系統上皮細胞表達較高，三者均與EOC生物學行為密切相關，有較高預后預測價值[11]。本研究結果顯示，兩組患者治療后血清CA125、HMGA2、HE4水平均有明顯減低，其中聯合組減低幅度更大，這表明聯合療法可有效清除晚期EOC術后潛在病灶，究其原因可能與大劑量紫杉醇聯用順鉑可有效促進腫瘤細胞凋亡，從根源上抑制低分化惡性腫瘤細胞生物學行為，減低腫瘤標志物表達與釋放。因而通過上述標志物變化特征可良好反映出EOC化療療效，可在往后的研究中借助相關性模型加以證實；此外，兩組各項毒副反應發生情況比較差異較小，但由于對胃腸道產生直接化學作用，需重視腹腔熱灌注化療的不良反應防治措施，也因未見疊加其他靜脈化療相關毒副反應，總體上可視為安全可靠的治療方法。

有學者表示，腹腔熱灌注化療除能強化腫瘤組織深部細胞攝取藥物，還可提高鉑類化療藥物與其細胞DNA交聯穩定性，并針對腫瘤組織中心細胞與外周細胞因異常增殖引起的胞質酸堿性、溫敏性差異，達到多重殺傷目的[12]。本研究發現，聯合組治療效果及生命質量顯著優于對照組，尤其腹部/消化道癥狀方面改善效果更為理想，且生存期顯著較對照組更長，提示聯合治療能對晚期EOC取得更突出的短期療效，并有效控制疾病進展，由于緩解腹水、腹痛、呼吸困難等癥狀，生命質量獲得較大改善，患者更易于耐受長期治療，從而有助于延長其生存時間；推測其原因認為，EOC細胞的溫度敏感性較正常細胞更為突出，因此采用同種藥物的前提下，熱灌注化療相較于靜脈化療更具選擇性，對正常細胞損傷減少，尤其腹盆部體征獲得極大改觀，不再困擾患者生命質量，患者更傾向于積極配合治療，因此遠期生存情況良好。但由于目前熱灌注化療的時機仍不甚明確，本研究所得結果提供參考有限，尚需建立多中心研究予以驗證。

綜上所述，大劑量紫杉醇聯合順鉑腹腔灌注治療晚期EOC能獲得較為理想的臨床療效，患者血清腫瘤標志物水平降低，生命質量水平升高，生存期得以延長，且加用腹腔熱灌注化療并未增加消化系統以外的毒副作用發生風險，安全性在可控范圍內，具有較高臨床應用價值。