丁苯酞注射液聯合氯吡格雷治療急性大面積腦梗死療效及對腦血液動力學、功能恢復及血清學指標的影響

孫 飛，王久琴，王 維，向泊羽，張千江，蔡若蓓

(1.四川省廣元市第一人民醫院急診科，四川 廣元 628017；2.陜西省延安市人民醫院檢驗科，陜西 延安 716000)

急性腦梗死是局部腦組織血流灌注減少或中斷所致的腦組織缺血、缺氧甚至壞死，起病急，致殘率高，死亡率高[1]。急性大面積腦梗死(MCI)是急性腦梗死中病情較危險的一種，主要受腦動脈主干阻塞影響，CT可見大片狀的低密度陰影[2]。新型噻吩并吡啶類衍生物氯吡格雷(Clo)可選擇性抑制腺苷二磷酸(ADP)誘導的血小板聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集，在近期發展的腦梗死、心肌梗死等疾病中應用廣泛[3]。丁苯酞(NBP)作為國家一級新藥，具備縮小腦梗塞面積、改善腦微循環、改善能量代謝等多種藥理作用，為腦梗死治療提供了更多選擇[4]。本研究觀察NBP注射液聯合Clo在急性MCI中的應用情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年5月至2019年5月兩家醫院收治的78例急性MCI患者。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[5]中診斷標準；②年齡>18歲；③依據Adamas分類法，梗死灶直徑>3 cm并累及腦解剖部位的2支血管主干供血區；④發病時間<72 h；⑤自愿簽訂知情同意書。排除標準：①腦出血及其他非卒中顱內疾病；②合并惡性腫瘤；③重要臟器功能不全；④有出血傾向、出血性疾病或高敏體質，嚴重感染；⑤既往有卒中病史；⑥對本研究藥物過敏。按隨機數表法分為NBP+Clo組(聯合組)和Clo組各39例。聯合組男25例，女14例；年齡38～75歲[(63.23±9.52)歲]；梗死部位：基底節23例，顳頂葉11例，枕葉5例。Clo組男23例，女16例；年齡37～74歲[(62.58±9.41)歲]；梗死部位：基底節22例，顳頂葉10例，枕葉7例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法兩組入院后均給予調脂、降血糖、降顱內壓、腦細胞保護、維持水電解質平衡、神經營養等常規治療。予拜阿司匹林腸溶片(Bayer Vital GmbH，規格：100 mg，注冊證號：H20130339)口服，100 mg/次，1次/天，持續14天。在上述治療基礎上Clo組患者第1天與Clo(深圳信立泰藥業股份有限公司，75 mg，國藥準字H20120035)300 mg口服，第2～14天予Clo 75 mg/d口服。在Clo組基礎上聯合組予NBP氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041)靜脈滴注，100 ml/次，2次/天，間隔時間≥6 h，持續14天。

1.3 評估指標①療效[6]：基本痊愈：美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[7]評分減少≥90%；顯著進步：NIHSS評分減少50%～90%；進步：NIHSS評分減少20%～50%；無效：NIHSS評分減少<20%或增加。總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數×100%。②神經功能：以NIHSS為依據，該量表總分42分，得分越高表示神經功能缺損越嚴重。③日常活動能力：以改良Barthel指數評定量表(MBI)[8]為依據，該量表總分105分，得分越高表示日常活動能力越好。

1.4 觀察指標于治療前、治療14 d后采用德國EME公司TC-2000 s型經顱多普勒超聲儀器檢測患側大腦前動脈(ACA)、中動脈(MCA)及后動脈(PCA)平均血流速度(Vm)。于治療前、治療14 d后評估患者神經功能(NIHSS)和日常活動能力(MBI)。于治療前、治療14 d后采集患者清晨空腹靜脈血4 ml，離心分離血清，采用ELISA法檢測血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平，試劑盒來自上海潤裕生物科技有限公司。觀察不良反應情況。

1.5 統計學方法采用SPSS 19.0軟件處理數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較聯合組總有效率高于Clo組(χ2=4.622，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較 [n(%)]

2.2 兩組顱內血流動力學狀態比較治療14 d后，兩組ACA、MCA、PCA的Vm均較治療前升高，且聯合組高于Clo組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組顱內血流動力學狀態比較 (cm/s)

2.3 兩組神經功能、日常活動能力比較治療14 d后，兩組NIHSS評分較治療前降低，且聯合組低于Clo組(P<0.05)；兩組MBI評分較治療前升高，且聯合組高于Clo組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組神經功能、日常活動能力比較 (分)

2.4 兩組血清學指標比較治療14 d后，兩組血清MMP-9、hs-CRP、NSE水平均較治療前降低，且聯合組低于Clo組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清學指標比較

2.5 安全性評價聯合組出現惡心、嘔吐各2例，皮疹、頭暈各1例，總計6例(15.38%)；Clo組出現嘔吐、發熱各2例，惡心1例，總計5例(12.82%)。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.106，P>0.05)。

3 討論

MCI是急性腦梗死中較為嚴重的類型，年發病率為(10～20)/10萬，約占全部急性腦梗死的10%，起病急，進展迅速，致殘率、致死率較高[9]。MCI發生后使中腦及其供應血管、PCA受到擠壓和牽拉，導致血管痙攣、血栓形成、腦水腫及腦脊液循環障礙，腦移位進一步加重，最終導致腦疝形成，使患者死亡率升高[10]。

血小板異常活化、聚集及繼發性栓子脫落栓塞血管引起腦梗死，在急性MCI發生發展中扮演著重要角色[11]。阿司匹林(ASP)是經典抗血小板藥物，但近年研究顯示，應用ASP患者中，超過1/3體外試驗提示存在藥物抵抗[12]。Clo作為一種血小板聚集抑制劑，經CPY450酶代謝活化后，可選擇性的抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板P2Y12受體的結合，并可抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，從而達到抑制血小板聚集的目的，其對血小板ADP受體的作用是不可逆的，也可抑制非ADP引起的血小板聚集[13]。Clo可于ASP從不同途徑抑制血小板聚集，從而發揮良好抑制血栓形成作用。

NBP作為一種國家級一類新藥，具有較強的抗腦缺血作用，可通過多個環節阻斷腦缺血引起的病理變化，減輕缺血損傷，改善缺血區腦灌注，增加缺血區腦血流量，并可改善腦缺血后腦能量代謝，減輕神經損傷和腦水腫，促進血腦屏障功能恢復，還可改善線粒體功能，增加抗氧化作用，從而發揮腦保護功能。本研究中，聯合組總有效率高于Clo組，顯示在常規治療基礎上予以NBP聯合Clo治療急性MCI對提升療效有一定幫助。Lei等[14]測定大鼠在腦中動脈缺血(MACO)后紋狀體局部和實驗性蛛網膜下腔出血(SAH)后尾狀核腦血流(rCBF)變化，發現NBP可增加大鼠MCAO后紋狀體rCBF和SAH后尾狀核的rCBF，減小梗死面積，促進側支循環建立，改善微循環，減少梗死后出血。MCA是頸內動脈的延續，供應大腦半球所需血量80%左右，是反映大腦半球血供的常用指標，ACA與PCA則可以反映側支循環代償情況，腦梗死后腦血流速度減慢往往意味著大腦血供不足[15]。本研究也顯示，治療14 d后，兩組ACA、MCA、PCA的Vm均較治療前升高，且聯合組高于Clo組，表明NBP聯合Clo治療急性MCI對進一步改善患者腦血供有一定幫助。

本研究還顯示，聯合組治療后NIHSS、MBI評分改善情況優于Clo組，推測與NBP可通過抑制細胞內鈣超載、改善腦組織微循環等作用減輕梗死后神經細胞損傷，并還具備一定的抑制神經細胞凋亡、神經細胞的保護作用有關。此外，發生急性MCI時，腦部炎癥反應更為劇烈，血腦屏障的破壞、白細胞與內皮細胞的緊密粘附是腦缺血后炎癥反應發生發展的重要環節。MMP-9由中性粒細胞以及巨噬細胞合成分泌，具有降解膠原蛋白、彈性蛋白以及激活炎癥反應的作用，與血腦屏障通透性、血管壁結構等密切相關，可反映缺血性腦卒中患者腦梗死程度和水腫面積。hs-CRP是一種時相反應蛋白，其含量升高提示急性MCI病情進展。NSE是由大腦神經元和神經內分泌細胞分泌的特異性急性腦損傷標志性物，急性MCI發生后神經細胞損傷，NSE進入細胞間隙或腦脊液中，血腦屏障損傷逐漸加劇，進入循環，致血清NSE水平升高。本研究中，聯合組治療后血清MMP-9、hs-CRP、NSE水平降低幅度大于Clo組，顯示NBP聯合Clo治療急性MCI可顯著改善神經功能損傷，減輕炎癥反應。不僅如此，NBP聯合Clo治療未引起嚴重不良反應，亦未增加不良反應發生率，展現了良好安全性。

綜上所述，NBP聯合Clo治療急性MCI療效顯著，有助于進一步改善患者腦血流動力學狀態和神經功能損傷，減輕炎癥反應，且安全性良好，于改善患者預后有利。