載藥微球栓塞聯(lián)合索拉非尼治療中晚期巨塊型肝細胞肝癌的臨床療效及安全性

曾暉 鄭家平 曹非 章浙偉 邵國良

肝細胞肝癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在全球癌癥相關(guān)發(fā)病率、死亡率分別占第6位及第3位[1]。我國肝癌發(fā)病率較高，患病人數(shù)占全球50%以上[2]。由于早期肝癌起病隱匿，70%～85%的患者確診時已是中晚期[3-4]。經(jīng)皮肝動脈栓塞化療術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期原發(fā)性肝癌最常用的治療方法，其原理是通過阻斷腫瘤供血動脈，使腫瘤發(fā)生缺血壞死，同時局部灌注化療藥物，抑制腫瘤生長[5]。近年來，臨床上開始探索以TACE聯(lián)合靶向藥物為代表的聯(lián)合治療新模式。與傳統(tǒng)TACE比較，載藥微球栓塞（drug-eluting bead transcatheter arterial chemoembolization，DEB-TACE）是通過一種新型血管栓塞材料，持續(xù)釋放抗腫瘤藥物來提高局部藥物濃度，延長藥物作用時間，同時降低外周血藥濃度，減輕全身不良反應(yīng)，治療中晚期肝細胞肝癌療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)TACE[6]。但目前對其治療價值仍有一些爭議[7-8]。

近年來，常規(guī)TACE聯(lián)合索拉非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等靶向藥物治療中晚期肝細胞肝癌已取得較好的臨床療效[9-10]。目前DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細胞肝癌的相關(guān)報道較少，盡管TACE 2臨床研究結(jié)果顯示，DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療較單純DEBTACE治療中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）無明顯差異[11]，但此研究對象主要為歐洲人群，并不能完全反映亞洲人群的實際情況。本研究擬通過分析本院患者臨床資料來探索DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期巨塊型肝細胞肝癌的臨床療效及安全性，旨在為我國中晚期肝癌患者聯(lián)合治療提供更多的臨床證據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 納入2017年1月至2018年10月在本院介入科治療的中晚期巨塊型肝細胞肝癌患者42例。納入標準：（1）符合原發(fā)性肝細胞肝癌臨床或病理診斷標準；（2）至少有1個可以評價的病灶，且病灶直徑≥5 cm；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2 分；（4）Child-Pugh 肝功能評分為 A、B 級；（5）既往未接受過系統(tǒng)性抗腫瘤治療；（6）預(yù)計生存期 3個月；（7）無嚴重基礎(chǔ)疾病，包括肝、腎、心功能衰竭及凝血功能異常等；（8）無法手術(shù)或拒絕手術(shù)治療的患者。排除標準：（1）治療期間因非腫瘤原因?qū)е滤劳觯唬?）對治療藥物過敏；（3）隨訪資料不完整或失訪；（4）合并其他惡性腫瘤。42例患者中，男29例，女13例；年齡 41～75（59.6±8.4）歲；肝內(nèi)最大病灶直徑為（7.8±2.2）cm；肝內(nèi)存在多發(fā)病灶26例；腫瘤負荷≤50%肝臟體積30例；巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）：B期24例，C期18例；肝功能Child-Pugh分級：A級26例，B級16例；ECOG評分：0分8例，1分 22例，2分12例；伴有乙肝肝硬化病史35例；影像學(xué)提示門脈癌栓9例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法 DEB-TACE治療過程：（1）術(shù)前準備：將表柔比星60 mg用注射用水5 ml溶解后，用CalliSpheres載藥微球（規(guī)格：100～300 μm、300～500 μm）1 瓶進行加載吸附30 min。加入1:1.1非離子型對比劑，靜置5 min后即可開始使用。（2）術(shù)中操作：患者平臥在數(shù)字減影血管造影手術(shù)臺上，雙側(cè)腹股溝區(qū)皮膚常規(guī)消毒，鋪無菌巾，1%利多卡因3 ml局麻下行右股動脈seldinger改良穿刺，置入5F動脈鞘，經(jīng)鞘插入4FRH導(dǎo)管至腹腔干，通過造影明確肝內(nèi)腫瘤供血動脈，并將3F導(dǎo)管鞘插入其內(nèi)，以1 ml/min的速度緩慢注入載藥微球，當腫瘤血管血流出現(xiàn)變緩或停滯時，暫停注射，5 min后再作造影，明確腫瘤是否完全栓塞，如仍有部分血管可進行補充栓塞。若腫瘤血供豐富，1瓶載藥微球不足以達到完全栓塞時，根據(jù)患者術(shù)中情況，可繼續(xù)加用空白微球或明膠海綿進行栓塞，栓塞結(jié)束后，穿刺點加壓包扎，拔管送回病房。（3）術(shù)后處理：患者平臥12 h，制動6 h，術(shù)后常規(guī)給予護肝、護胃、止嘔、止痛等對癥處理。術(shù)后第3天開始口服索拉非尼（200 mg/片，德國拜爾公司），起始劑量為400 mg/次，2次/d，患者無法耐受或出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)時，按藥物說明書進行減量或停藥。患者每月定期復(fù)查上腹部增強CT或MRI，根據(jù)腫瘤血管增強情況決定是否需要再次進行DEB-TACE治療，治療前后3 d停用索拉非尼。42例患者DEB-TACE治療次數(shù)為（3.8±1.2）次；索拉非尼口服 400 mg/d，2次/d 32 例；400 mg/d，1次/d 10例。

1.3 療效及安全性評價 根據(jù)實體瘤修訂療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）評價DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療后1、3、6、12個月的臨床療效。所有目標病灶動脈期增強顯影均消失為完全緩解（complete response，CR）；目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和縮小≥30%為部分緩解（partial response，PR）；靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到疾病進展（progression disease，PD）水平，介于兩者之間為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為 PD。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）（/CR+PR+SD+PD）×100%。客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）（/CR+PR+SD+PD）×100%。同時定期復(fù)查肝腎功能及相關(guān)指標，根據(jù)ALT、AST、TBil、白蛋白、膽堿酯酶、肌酐等指標變化情況評價治療前、治療后1周、1個月、3個月患者肝腎功能情況。索拉非尼藥物不良反應(yīng)根據(jù)常見不良反應(yīng)評價標準（CTCAE）進行分級，共分1～5級。不良反應(yīng)主要包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹痛、腹瀉等。PFS定義為自DEBTACE開始至疾病進展時間，OS定義為從第1次DEBTACE開始至患者死亡或末次隨訪時間。患者末次隨訪時間為2020年3月1日。

1.4 生活質(zhì)量評估 評估首次DEB-TACE治療前、治療后1周、1個月、3個月生活質(zhì)量變化情況，評估標準采用癌癥治療功能評價系統(tǒng)量表體系中的共性模塊。該表通過對患者生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況及功能狀況4個模塊進行評分，總得分越高，生活質(zhì)量改善越明顯。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗。采用Kaplan-Meier法計算PFS和OS，組間PFS和OS比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 42例患者治療后1、3個月隨訪率為100.0%，治療后6個月有1例患者失訪，治療后12個月有3例患者失訪。治療后1、3、6和12個月的ORR分別為73.8%、83.3%、58.5%和21.1%，DCR分別為97.6%、90.5%、80.5%和47.4%。42例患者療效評價見表1。1例典型患者治療前及治療后1、3、12個月（臨床療效已達CR）時的腹部CT影像學(xué)檢查結(jié)果見圖1。

2.2 不同臨床特征患者PFS和OS比較 42例患者隨訪時間為（16.5±3.8）個月。患者中位 PFS 為 9.0（95%CI：7.3～10.6）個月，中位 OS 為 20.0（95%CI：18.7～21.3）個月。不同臨床特征患者PFS和OS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＞0.05），見表2。

表1 42例原發(fā)性肝細胞肝癌患者治療前后療效評價

圖1 患者，男，57歲。載藥微球栓塞（DEB-TACE）聯(lián)合索拉非尼治療治療前及治療后1、3、12個月時CT檢查所見（a：治療前；b：治療后1個月；c：治療后3個月；d：治療后12個月）

2.3 治療前后患者肝腎功能變化情況 與治療前比較，治療后1周患者ALT、AST水平均升高，白蛋白水平下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而治療后1、3個月ALT、AST、白蛋白基本恢復(fù)到基線水平，與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療前后患者TBil、膽堿酯酶、肌酐比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表 3。

2.4 DEB-TACE術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有患者DEB-TACE術(shù)后均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。32例患者出現(xiàn)一過性上腹部疼痛，對癥治療后均緩解；17例患者術(shù)后出現(xiàn)惡心，15例患者出現(xiàn)嘔吐，給予對癥治療后均緩解；12例患者術(shù)后2 d ALT、AST水平均升高，予護肝治療后1周恢復(fù)正常；24例患者術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)間歇性低熱，對癥處理后體溫恢復(fù)正常。

2.5 索拉非尼引起的不良反應(yīng)發(fā)生情況 42例患者中，出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)17例，高血壓11例，腹痛8例，腹瀉7例，疲勞5例，惡心2例，蛋白尿2例，血小板減少2例，白細胞減少1例。3～4級藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率為26.2%（11/42），包括手足皮膚反應(yīng)4例、高血壓2例、腹痛2例、腹瀉2例和疲勞1例。無一例患者因嚴重藥物毒性反應(yīng)死亡，大部分患者毒性反應(yīng)較輕。嚴重毒性反應(yīng)患者經(jīng)對癥治療、減少劑量或暫停口服索拉非尼治療后得到明顯緩解。

表2 不同臨床特征患者PFS和OS比較（月）

2.6 治療前后患者生活質(zhì)量變化情況 患者治療后1周生活質(zhì)量評估各項指標得分及總得分較治療前有所下降，但在治療后1、3個月逐步升高，尤其是生理狀況、情感狀況及功能狀況3項指標得分明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

3 討論

本研究通過回顧分析本院42例接受DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期巨塊型肝細胞肝癌的臨床數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療療效較好，且不良反應(yīng)可耐受。

多項研究結(jié)果指出DEB-TACE治療肝細胞肝癌的DCR、ORR、PFS 及 OS 明顯優(yōu)于傳統(tǒng) TACE[9，12-13]。索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑，多項研究結(jié)果顯示肝癌患者服用索拉非尼中位OS較安慰劑組延長[14-15]，2017年FDA批準索拉非尼用于中晚期原發(fā)性肝癌的一線靶向治療。但單藥索拉非尼治療生存獲益有限，目前多種方案聯(lián)合治療已成為惡性腫瘤治療的趨勢，并顯示了較好的臨床療效[16-18]。本研究中，DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療后1、3個月ORR分別為73.8%、83.3%，DCR分別為97.6%、90.5%，患者中位OS為20.0個月，明顯優(yōu)于Xiao等[19]報道的單純DEB-TACE治療的生存時間，也優(yōu)于既往單用索拉非尼治療中晚期肝癌的生存時間（中位OS 6.5～10.7個月）[14-15]。由此可見DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期巨塊型肝細胞肝癌近期臨床療效較好。但治療后6個月ORR和DCR開始出現(xiàn)輕度下降，治療后12個月ORR、DCR已明顯下降，分析原因可能如下：（1）多次介入治療后，患者對TACE治療的敏感性下降，甚至引起“治療抵抗”；（2）隨著用藥時間延長，患者對索拉非尼敏感性降低，產(chǎn)生耐藥反應(yīng)；（3）本研究患者臨床分期較晚，肝內(nèi)腫瘤負荷較大。鑒于以上研究結(jié)果，可考慮部分患者在DEB-TACE和索拉非尼聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，再予聯(lián)合射頻、微波、冷凍等微創(chuàng)治療方法或聯(lián)合免疫治療，以進一步提高患者的長期療效。

表4 42例患者治療前后生活質(zhì)量變化情況（分）

在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者肝功能損傷常發(fā)生在DEB-TACE術(shù)后1周內(nèi)，常表現(xiàn)為ALT、AST水平升高，白蛋白水平下降，但在術(shù)后1個月內(nèi)肝功能基本恢復(fù)正常。聯(lián)合治療同樣帶來一些不良反應(yīng)，一是DEB-TACE術(shù)后栓塞綜合征，主要表現(xiàn)為上腹部脹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等，多數(shù)患者癥狀較輕，給予對癥處理后能得到緩解；二是口服索拉非尼相關(guān)的不良反應(yīng)，與其他抗血管生成靶向藥物一樣，主要不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓、上腹部疼痛、疲勞等。本研究中，患者口服索拉非尼后相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，尤其3～4級嚴重毒性反應(yīng)發(fā)生率較低。分析原因可能為：（1）索拉非尼臨床應(yīng)用時間較長，臨床醫(yī)師對其藥物反應(yīng)比較了解，相關(guān)并發(fā)癥處理經(jīng)驗豐富；（2）患者后期隨訪工作比較及時，能在并發(fā)癥發(fā)生早期給予相關(guān)對癥處理。

本研究存在一定的局限性。第一，本研究為回顧性分析，且樣本量較小，結(jié)果可能存在一定的偏倚。第二，由于是回顧性研究，無法設(shè)置對照組，其療效無法直接和傳統(tǒng)的治療手段進行比較。因此，本研究結(jié)論還需要大樣本、多中心前瞻性臨床研究來進一步驗證。

綜上所述，DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期巨塊型肝細胞肝癌，近期臨床療效較好，且不良反應(yīng)較小，安全性較高，值得臨床進一步推廣和應(yīng)用。