膿毒癥心肌損傷生物標志物的研究進展

李海鳳，梁乃旭，李丹

（梧州市紅十字會醫院，廣西 梧州 543002）

膿毒癥好發于重癥患者，多由機體失去對感染反應的調控所致，造成各器官臟器的功能發生障礙的一種疾病[1]，其最常見的并發癥為心肌損傷，在膿毒癥患者中的發病率在40%以上，而且其病死率更占到70%-90%，對患者的生命安全造成嚴重的威脅[2]。目前，針對膿毒癥并發心肌損傷的患者尚缺乏確切的診斷標準，多數是依據具有提示意義的生物標志物為診斷標準，心肌肌鈣蛋白、肌紅蛋白等常規的心肌損傷標志物容易受到患者其他并發癥的影響，在臨床診斷方面的價值因此受到影響[3]。因此筆者特選取近年來被發現的新型心肌損傷標志物進行綜述，探討其在膿毒癥心肌損傷患者中的診斷價值。

1 心型脂肪酸結合蛋白（h-FABP）

心型脂肪酸結合蛋白（h-FABP）是脂肪酸結合蛋白的一種，廣泛存在于人體的心肌細胞中，在脂肪酸的吸收、轉運和代謝等多個環節中發揮著關鍵的作用，當人體的心肌損傷時，它會從心肌細胞中釋放到人體的血液和組織液中[4]。在羅思文等[5]研究中，將30例確診為心肌損傷患者和30例未出現心肌損傷的患者進行對比發現，心肌損傷患者入院3 h和6 h后肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）和h-FABP的水平明顯高于未發生心肌損傷患者，而且利用ROC曲線分析發現，心肌損傷患者6 h cTnI、CKMB和h-FABP三項指標的曲線下面積（AUC）分別是0.817、0.750和0.950。由此表明，h-FABP在膿毒癥心肌損傷診斷方面敏感性較高，相較于其他兩項指標而言，更能有效地預測膿毒癥心肌損傷的發生風險。

2 微小RNA（miRNA）

蔡華忠等[6]研究發現，88例膿毒癥患者中，已發生心肌損傷的40例患者其血液中的miRNA-155-5p和miRNA-133a-3p相較于未發生心肌損傷患者有明顯的增高，同時ROC曲線提示，心肌損傷的患者miRNA-155-5p的AUC=0.92，95%CI為0.86-0.97，P=0.028，敏感度97.50%，特異度72.92%；miRNA-133a-3p的AUC=0.87，95%CI為0.80-0.95，P=0.040，敏感度95.00%，特異度70.00%，在膿毒癥心肌損傷患者中的診斷價值較高。其主要原因為miRNA-155-5p和miRNA-133a-3p都屬于miRNA，是內源性短鏈非編碼RNA的一種，可通過對靶mRNA的抑制和降解對靶基因的表達進行調控，充分發揮其在細胞增殖、凋亡和分化中的作用，從而提高對膿毒癥心肌損傷的診斷價值[7-8]。

3 可溶性髓樣細胞觸發受體-1（sTREM-1）

髓樣細胞表面最常見的表達形式是髓樣細胞觸發受體（TREM），可分為TREM-1、TREM-2等多種表達形式，其中TREM-1屬于免疫球蛋白的一種，也可分為膜受體TREM-1和可溶性受體（sTREM-1）兩種[9]。前者多見于中性粒細胞或巨噬細胞的表面，可由多種配體激活，易產生白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α等多種炎癥因子，同時還會抑制抗炎細胞的釋放，從而擴大炎癥反應；而后者則是由TREM-1的結構被破壞而廣泛釋放在血液中所形成，它可以阻斷TREM-1與其配體的合成，抑制TREM-1的活化[10]。而劉雪燕等[11]研究也發現，膿毒癥患者血清sTREM-1的表達在微生物培養陽性組和陰性組中具有顯著差異，ROC曲線分析發現，其AUC=0.739，并且Logistic回歸分析也顯示血清sTREM-1水平是膿毒癥患者的死亡獨立危險因素，由此可以體現sTREM-1濃度對膿毒癥患者的診斷和預后評估均有顯著的應用價值。

4 高遷移率族蛋白B1（HMGB1）

HMGB1是一種非組蛋白，主要位于細胞核內，可以通過改變染色體的構象來影響基因的轉錄和DNA的修復，除此以外，它還可以轉移至細胞質內，促進細胞的自噬[12-13]。王敬等[14]研究發現，在對50只膿毒癥大鼠研究中，模型組大鼠心肌細胞壞死情況嚴重，且模型24 h組的HBGB1的OD值為（0.846±0.103）ng/mL，HBGB1 mRNA的值為（3.511±0.414）ng/mL，明顯高于模型12 h和模型48 h，由此證實，HMGB1在膿毒癥心肌損傷中有重要作用。除此以外，HMGBI還可以被動的從壞死細胞中釋放出來，活化免疫細胞，使免疫細胞主動分泌至胞外，并發揮著損傷相關模式分子（DAMP）的作用，繼而參與整個膿毒癥的發病過程[15]。

5 組蛋白

盧年芳等[16]研究中，膿毒癥患者的組蛋白水平遠高于健康人群，經Logistic回歸分析可以發現，組蛋白是影響患者預后的危險因素之一，而且組蛋白ROC曲線下面積（AUC）為0.769，95%CI為0.667-0.871，最佳截斷值為0.030，敏感度和特異度分別是72.4%和81.2%。另外血漿組蛋白的水平與SOFA評分、Lac、cTnI和NT-proBNP等參數之間均為正相關性，r值分別是0.469、0.357、0.577、0.349，P值均小于0.05。由此可以表明組蛋白對膿毒癥患者的預后情況的判定有較高的應用價值。有關研究[17]表明，cTnl為典型的心肌標志物，當人體的心肌細胞受到損傷時cTnl會伴隨降解的細肌絲一起釋放至人體的血液中，造成血漿中cTnl水平的增高。而組蛋白在膿毒癥患者中會呈現循環性升高，即膿毒癥患者會因心肌損傷而導致組蛋白水平的升高，當組蛋白水平不斷提高時又會對患者的心肌細胞造成損傷[18]。NT-proBNP的升高與膿毒癥患者心室壁張力的增高有關，當膿毒癥患者釋放大量白細胞介素、腫瘤壞死因子-α時，會引發心肌的收縮障礙，造成患者的心功能不全心肌細胞受損甚至死亡，導致大量組蛋白被釋放至血液中，同時，炎性因子還會影響患者心臟的舒張功能，使心臟室壁張力增加，繼而導致患者NT-proBNP的升高[19-20]。所以組蛋白與cTnl和NT-proBNP指標之間呈正相關性，可以作為膿毒癥心肌損傷診斷指標之一。

6 總結

近年來，雖然對于新型心肌生物標志的研究眾多，但參與研究的樣本相對較少，對新型心肌生物標志物在心肌損傷中的作用機制研究尚不完善，因此需加強臨床相關研究，為膿毒癥心肌損傷患者的早期診斷提供更加可靠、準確的診斷依據，從而保障患者的生命安全。