龍生蛭膠囊聯合腦苷肌肽對急性腦梗死患者的臨床療效

黃英媛，徐煥杰，劉春苗，宋振華*

（1.中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院康復醫學科，海南海口 570208；2.中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院中醫內科，海南海口 570208；3.中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院神經內科，海南海口 570208）

急性腦梗死是最常見的腦血管疾病之一,發病率約占中風發生總數的70%,目前西醫治療手段主要包括溶栓、改善微循環、恢復缺血區域血液供應、預防并發癥、控制血壓、降低血液黏度等［1］,其中腦苷肌肽為一種神經營養藥物,是目前臨床治療中風、缺氧缺血性腦病、糖尿病性神經病等中樞神經損傷疾病的常用藥物［2］。中醫辨證論治急性腦梗死時,對改善患者缺氧情況和血流指標有較好的作用［3-4］,并認為其發病機制是由于氣血兩虛、經脈失養、腦靜脈阻塞、腦（包括神經元、星形膠質細胞等）缺血和缺氧所致［5］,故促進血液流動是首選方向,其中龍生蛭膠囊是由川芎、水蛭、黃芪等藥材組成的中成藥,具有益氣活血、逐瘀通絡的作用。

血清脂蛋白相關磷脂酶（Lp-PLA2）是一種具有較好血管內皮特異性的炎癥標志物,可獨立于機體全身炎性之外,同時還與內動脈血管狹窄的程度和范圍有關,故能預測腦梗死發生并評估病情進展［6］；血栓彈力圖（TEG）可檢測血液是否處于高凝狀態,其中的各項指標對監測抗凝藥物、抗纖溶藥物療效具有重要意義［7］。本研究探討龍生蛭膠囊聯合腦苷肌肽對急性腦梗死患者的臨床療效,以及對血清Lp-PLA2水平、TEG各參數的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年5月至2019年5月于中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院治療的100例急性腦梗死患者,隨機分為對照組和觀察組,每組50例,2組一般資料見表1,可知組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準（YJ-A-1703）。

表1 2組一般資料比較（， n=50）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （， n=50）

表1 2組一般資料比較（， n=50）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （， n=50）

1.2 納入標準 （1）發病到入院接受治療經歷時間不超過48 h,但不適宜溶栓治療；（2）入院治療前1個月內未使用阿司匹林、低分子肝素鈉、尿激酶等抗凝藥物；（3）年齡不大于80歲；（4）簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）有腦外傷史或接受過腦部手術；（2）合并蛛網膜下腔出血、短暫性腦缺血、出血性腦梗死或腦內出血；（3）合并凝血功能障礙；（4）對腦肝肌肽或龍生蛭膠囊過敏；（5）合并惡性腫瘤、癲癇、急性感染、重大器質性病變。

1.4 給藥 對照組給予腦苷肌肽注射液（商品名歐迪美,2 mL/支,吉林四環制藥有限公司,國藥準字H22025046,批號201703146、201811055）靜脈滴注,取20 mL加入250 mL生理鹽水中稀釋,每天1次；觀察組在對照組基礎上加用龍生蛭膠囊（商品名步晨,0.4 g/粒,陜西步長制藥有限公司,國藥準字Z20010059,批號170212）口服,每次5粒,每天3次。2組均連續治療14 d。

1.5 療效評價 參考文獻［8］報道進行。（1）基本痊愈,NIHSS評分下降90%～100%,病殘程度0級；（2）顯著進步,NIHSS評分下降46%～89%,病殘程度1～3級；（3）進步,NIHSS評分下降18%～45%；（4）無變化,NIHSS評分下降＜18%或升高≤18%；（5）惡化,NIHSS評分升高＞18%。總有效率=［（基本痊愈例數+顯著進步例數+進步例數）/總例數］×100%。

1.6 指標檢測

1.6.1 神經功能損傷程度評分（NIHSS）在治療前及治療14 d后檢測NIHSS評分［9］,包括15個項目,總分0～42分,得分越高,神經功能受損越嚴重。

1.6.2 血清相關指標 在治療前及治療14 d后抽取患者空腹靜脈血5 mL,其中2 mL用于血栓彈力圖檢查,剩余3 mL在4 ℃下3 500 r/min離心10 min （離心半徑10 cm）后取血清,酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測Lp-PLA2水平,相關試劑盒購自英國Abcam公司（批號ab235643）；顆粒免疫投射比濁法檢測人親環素（CyPA）、單核細胞趨化蛋白-1 （MCP-1）、血小板活化因子（PAF）、同型半胱氨酸（Hcy）水平,相關試劑盒均購自寧波美康生物科技股份有限公司（批號分別為20160911、20170301、20170304、20161115）,酶標儀（上海富眾生物公司）讀取檢測結果,所有操作均按照儀器和試劑盒說明書進行。

1.6.3 血栓彈力圖（TEG）指標 取 “1.6.2”項下空腹靜脈血2 mL,采用TEG 5000血栓彈力圖儀（美國Haemoscope公司）檢測凝血反應時間、血細胞凝集塊形成時間、血細胞凝集塊形成速率、最大血塊強度。

1.6.4 不良反應 治療期間記錄2組不良反應,包括皮疹、血壓降低、胃腸道不適、頭痛、頭暈、肝腎功能異常、腹痛、發冷、煩躁等。

1.7 統計學分析 通過SPSS 22.0軟件進行處理,計數資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗；計量資料以（）表示,組間比較采用t檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 2組各療效等級比較,差異有統計學意義（P＜0.05）,觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）,見表2。

2.2 NIHSS評分 治療后,2組NIHSS評分降低（P＜0.05）,以觀察組更明顯（P＜0.05）,見表3。

表3 2組NIHSS評分比較（， n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS scores between the two groups （， n=50）

表3 2組NIHSS評分比較（， n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS scores between the two groups （， n=50）

2.3 血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平 治療后,2組血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平降低（P＜0.05）,以觀察組更明顯（P＜0.05）,見表4。

2.4 血清TEG指標 治療后,2組凝血反應時間、血細胞凝集塊形成時間延長（P＜0.05）,血細胞凝集塊形成速率、最大血塊強度降低（P＜0.05）,以觀察組更明顯（P＜0.05）,見表5。

2.5 不良反應發生率 治療期間,2組均未發生嚴重不良反應。對照組發生皮疹2例、胃腸道反應1例、頭痛頭暈1例、腹痛1例,而觀察組發生皮疹1例、煩躁1例、頭痛頭暈1例、寒戰1例,2組不良反應發生率分別為10%、8%,組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

目前,西醫臨床治療急性腦梗死大多采用溶栓等手段,但由于缺血腦組織損傷呈漸進性發展,故該方法存在“時間窗”,而且有個體差異,導致應用受限。近年來大量研究表明,中醫藥可對急性腦梗死進行多水平、多通道、多靶點聯合干預,從而在其預防和治療上發揮重要作用［10-11］。

中醫認為,急性腦梗死主要由于患者飲食肥甘厚味,導致痰濁內生,加之憂思惱怒,過渡勞累等,引動肝火,導致氣血不和,阻塞經絡［12-14］。龍生蛭膠囊由川芎、紅花、黃芪、水蛭、芍藥、地龍［15］等藥材組成,方中水蛭通經逐瘀,溶解血栓；川芎、紅花活血化瘀,暢通腦絡,可推動血液運行,輔助水蛭疏通瘀阻經絡,破血逐瘀；黃芪扶助正氣,可促進機體氣化功能恢復；芍藥清熱涼血,可祛瘀止痛,緩解卒中患者血熱、疼痛癥狀；地龍活血通絡,清熱平喘。衛家芬等［16］發現龍生蛭膠囊治療急性腦梗死時可使患者NIHSS評分明顯下降；本研究結果顯示,在腦苷肌肽基礎上加用龍生蛭膠囊時總有效率更高,NIHSS評分顯著低于單用腦苷肌肽,表明該制劑對改善神經功能損傷有明顯效果,而且不良反應發生率無明顯變化,表明聯合用藥耐受性良好。

表4 2組血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平比較（， n=50）Tab.4 Comparison of serum Lp-PLA2，CyPA，MCP-1，PAF and Hcy levels between the two groups （， n=50）

表4 2組血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平比較（， n=50）Tab.4 Comparison of serum Lp-PLA2，CyPA，MCP-1，PAF and Hcy levels between the two groups （， n=50）

表5 2組血清TEG指標對比比較（， n=50）Tab.5 Comparison of serum TEG indices between the two groups （， n=50）

表5 2組血清TEG指標對比比較（， n=50）Tab.5 Comparison of serum TEG indices between the two groups （， n=50）

炎癥反應是神經元損失的重要機制之一,Lp-PLA2可較準確地反映急性腦梗死患者血管炎癥反應情況［4,17-19］；CyPA、PAF、MCP-1、Hcy均與炎癥反應相關,可促進血栓和水腫生成,從而加重患者腦損傷。本研究發現,聯合用藥較單用腦苷肌肽能更顯著降低Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平,可能與龍生蛭膠囊降低血小板聚集、減輕自由基產生和炎癥反應有關,同時炎癥反應與患者神經功能NIHSS評分密切相關［20］,故本治療后NIHSS評分也顯著下降。吳佳等［21］報道,黃芪多糖可通過抑制NF-kB,減輕TNF-α 引起的IL-6、sICAM-1升高,從而實現保護血管內皮的功能；曾潔等［22］證實,水蛭可激活急性腦缺血再灌注損傷模型中syndecan-1的表達,進而調節血管通透性,減少炎癥細胞浸潤,起到抗炎作用；田晉帆等［23］發現,川芎可通過與VEGFA、MAPK14等相互作用,從而抑制炎癥、氧化應激、抑制血小板聚集,保護血管內皮,均與龍生蛭膠囊功效一致。

急性腦梗死發病過程中存在血液凝固性改變,梗死區域血液呈高凝狀態,出血區域血液呈低凝狀態［24］。本研究發現,聯合用藥凝血反應時間顯著高于單用腦苷肌肽,血細胞凝集塊形成速率和最大血塊強度也明顯更低,表明龍生蛭膠囊可進一步改善凝血功能,促進血液流通,可能與該制劑能抑制血管粘附分子表達、上調eNOS活性有關［25］。方中黃芪可保護血管內皮形態,改善血管內皮舒張功能,防止血栓形成,田露等［26］證明它能通過促進大鼠NO生成來改善血管收縮功能,抑制血小板聚集；水蛭主要成分水蛭素是一種天然凝血酶特異抑制劑,類似于肝素鈉,它可抗血栓、抗凝、降低纖維蛋白原,使阻塞血管再通,并且還能促進神經細胞再生［27］。

綜上所述,龍生蛭膠囊聯合腦苷肌肽可改善急性腦梗死患者神經功能和凝血功能,降低NIHSS評分及血清Lp-PLA2等炎性因子水平,疏通血液循環,并且耐受性良好,無嚴重不良反應,值得今后進一步研究其作用機制。