2型糖尿病腦微觀結構及結構網絡改變的研究進展

楊麗銘，黃明明，尹義，劉靜，余暉

2型糖尿病(type2 diabetes，T2DM)是一種可引起多系統并發癥的慢性代謝性疾病。除了我們所熟知的腎、眼、足、心血管并發癥之外，T2DM還可導致中樞神經系統的功能障礙，稱之為糖尿病腦病(diabetic encephalopathy，DE)[1]，其臨床表現以多領域的認知功能下降為主，包括執行功能、視覺/情緒/工作記憶、注意力、信息處理速度的減低[2]。T2DM還可促進輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)向癡呆的轉化[3]。T2DM造成認知損害的具體機制目前并不清楚，一方面 T2DM患者認知功能的下降與其所繼發的腦血管疾病有關，包括動脈粥樣硬化、腦梗死、小血管疾病等。另一方面T2DM同阿爾茲海默癥(Alzheimer disease，AD)有著緊密的流行病學聯系[4]和相同的致病通路[5-6](胰島素信號傳導的損傷、低度炎癥的存在、晚期糖基化終產物的積累、氧化應激的增加等)。另有研究表明急性、嚴重低血糖發作也可導致慢性亞臨床腦損傷、認知能力下降和隨后的癡呆[7-8]。

隨著患者年齡的增長，T2DM所導致的神經損傷可逐漸引起認知功能的減退，從而降低患者的生活質量，因此對T2DM腦損傷的早期檢測是治療的關鍵。由于擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以無創地探測到腦組織微觀結構的改變，并對腦白質微觀結構改變異常敏感[9-10]，目前已經成為國內外學者研究的熱點，另一方面，也有眾多學者利用DTI結合圖論的方法對T2DM患者腦結構網絡進行定量的特征描述。筆者從以上兩方面對T2DM患者的神經影像學研究進展進行綜述。

1 相關理論基礎

1.1 DTI的基本原理及參數

DTI技術可以非侵入性的檢測腦組織微觀結構的改變。在自由空間中，水分子在介質中均勻擴散，稱為各向同性擴散。而在神經細胞中，由于細胞膜和髓鞘的屏障作用，水分子的運動是偏向于一個特定的方向(例如沿著軸突)，稱為各向異性擴散，當腦組織微結構改變，例如脫髓鞘或軸突病變時，腦組織內水分子的運動幅度和方向發生改變，則反映為DTI擴散參數的改變。其主要參數包括部分各向異性(fractional anisotropy，FA)、平均擴散系數(mean diffusivity，MD)、徑向擴散系數(radial diffusivity，RD)和軸向擴散系數(axial diffusivity，AD)。FA表示水分子的各向異性運動程度，MD則表示水分子在三維方向上的平均運動程度。RD和AD可以分別測量水分子沿垂直和沿神經纖維方向的運動。DTI對水分子擴散運動的測量是基于高斯分布的理論，其僅僅構建了一個橢圓形的單室模型。而實際上，由于腦組織復雜的生物學環境，其內水分子的運動往往是非高斯分布的。因此DTI對腦組織微結構的改變具有敏感性但缺乏特異性，對白質纖維交叉、分叉以及灰質微結構改變的檢測較為局限。

1.2 腦結構網絡建立及相關參數

有學者運用纖維束追蹤的方法重建大腦的白質纖維，再以腦區為節點、腦區之間的白質纖維連接為邊構建腦結構網絡，最后運用圖論的方法分析T2DM患者腦結構網絡的改變[11]。該方法不僅能對腦區與腦區之間的連接性進行分析，還能從全局的水平，分析全腦結構網絡連通性的改變。其中，描述腦網絡全局屬性的參數有：聚類系數(clustering coefficient)、最短路徑長度(shorted path length)、全局效率(global efficiency，Eglob)，局部效率(local efficiency，Eloc)、小世界屬性等。聚類系數和局部效率是衡量鄰近腦區之間信息傳遞效率的指標。而最短路徑長度和全局效率是衡量遠距離腦區之間信息傳遞效率的指標。小世界屬性網絡的特點是具有更短的最短路徑長度和更高的聚類系數，是一種高度集成和優化的網絡模型，可以最大限度的優化和縮短信息處理速度。描述局部屬性的參數有：節點度(degree)、度分布(degree，distribution)、介數(betweenness centrality)、節點效率(efficiency)等等。局部屬性主要描述節點在網絡中的重要程度，以節點度舉例，其定義為與節點直接相連的邊數，節點度越大，該節點連接點邊數越多，其在網絡中越重要。

2 T2DM患者腦組織微觀結構的改變

與非糖尿病患者相比，大量的DTI研究顯示T2DM患者出現腦組織微觀結構的改變，主要表現為部分腦區FA值減低、MD值增高、DR和/或DA值的增高。但值得注意的是，由于不同研究的實驗設置不同，包括患者的納入標準(年齡、性別、病程、相關實驗室指標)、磁共振成像方法、分析方法、統計學方法等方面，導致各個研究中微觀結構改變的腦區也不盡相同。最近一項囊括了25項DTI研究的Meta分析總結了T2DM患者腦微結構異常出現頻率較高的腦區[12]，主要包括額葉、顳葉和頂葉，其中的白質纖維束包括鉤束、扣帶回、放射冠和內外囊，灰質核團包括丘腦，小腦也較常受累及。大多數使用TBSS分析方法的DTI研究都報道了T2DM患者全腦多發的白質纖維束微觀結構異常[13-15]，從中我們可以發現，2型糖尿病患者腦白質損傷的范圍是非常廣泛的，這似乎與2型糖尿病患者多領域認知功能障礙相對應。

諸多研究都試圖探索T2DM患者腦損傷同認知功能障礙之間的關系，其中陽性結果有顳葉[16-17]、海馬[18]微觀結構改變同記憶能力下降有關，前額葉微觀結構改變同注意力減低有關[19]，多發白質纖維束微觀結構改變分別同多領域認知功能減低有關[13，20-21]。以上相關性同其他結構和功能MRI研究結果一致，如顳葉、海馬、前額葉萎縮[22-24]、功能連接[25]和低頻振蕩幅度[26]的減低同認知功能減退有關，同時也同腦功能分區的研究結果一致，顳葉、海馬主要負責學習、記憶功能[27]、前額葉同情緒、執行控制、注意力和工作記憶等認知功能有關[28]。說明DTI可以作為T2DM患者認知障礙的影像學指標，同時有助于探索2型糖尿病引起認知功能改變的相關病理生理機制。Xiong等[29]通過將MCI納入分組標準后發現： T2DM不伴MCI組同健康對照組相比，出現部分腦區DR值增高，而T2DM伴MCI組與T2DM不伴MCI組相比，出現更廣泛的腦白質微觀結構異常。該研究結果說明2型糖尿病患者的腦白質微觀結構改變是一個漸進和連續的過程，隨著認知障礙程度的加重，2型糖尿病腦白質微觀結構的程度和范圍也隨之增加。

除了探討認知功能與T2DM腦微觀結構改變的關系之外，還有研究對T2DM患者的臨床指標與腦組織微觀結構的改變進行了研究，以探求T2DM腦損傷的病理機制，其中報道病程[30]、糖化血紅蛋白水平[15]、BMI[31]同腦組織微觀結構改變相關的文章較多，但是也有研究顯示相關指標同腦組織微結構改變無關[16]。研究結果的不同可能是患者納入標準差異以及混雜因素的存在所導致的。T2DM患者除了血糖的升高，還常合并有胰島素抵抗、血脂異常、肥胖、高血壓、心血管病變等等，往往患者同時存在多種的代謝異常，表現為代謝綜合征[32]。研究顯示，代謝綜合征的各個成分都會造成腦組織損傷，例如糖尿病的胰島素信號傳導異常、肥胖引起的氧化應激增加、高血壓引起的動脈僵硬、腦小血管疾病繼發的缺血等等，都會引起腦組織微結構改變進而導致認知能力的減低[32-33]。因此當研究者在對腦微觀結構改變同臨床指標進行相關性分析的時候，由于納入標準時未對相關指標進行嚴格的把控，便會造成結果出現混淆的情況[34]。此外據報道胰島素治療對T2DM腦損傷有良好的效果[35]，因此也要排除藥物的影響，制定更加嚴謹的納入標準，才能得出科學有效的結論。

3 T2DM患者腦結構網絡的改變

T2DM患者腦結構網絡同正常人相同，仍表現為小世界屬性[15，36-38]，小世界屬性代表著腦網絡分離和整合功能之間的最佳平衡狀態，但與健康對照組相比，T2DM患者腦結構網絡的小世界屬性已經不處于最佳狀態，多表現為分離(聚類系數、局部效率)和整合功能(最短路徑長度、全局效率)的減退。但由于樣本量大小、患者納入標準(年齡、血糖、血脂等)、認知功能、神經心理測試的敏感度等方面的差異，不同研究得出的結論不盡相同。Reijmer等[36]的發現認知功能正常的老年T2DM患者腦結構網絡表現為聚類系數和全局效率降低，最短路徑長度增加，局部效率未見明顯異常。Zhang等[37]發現多領域認知功能下降(未到癡呆程度)的中老年T2DM患者腦結構網絡表現為全局效率、局部效率減低，最短路徑長度增加，聚類系數未見明顯異常。T2DM患者腦結構網絡改變除了分離和整合功能減退之外，還可出現分離功能的增強，表現為聚類系數增加[38]，同時也有靜息態研究顯示T2DM患者腦功能網絡聚類系數和局部效率增加[39-40]，對于這種現象有學者推測是大腦網絡重組的表現，在臨床表現出認知功能減退之前，大腦網絡通過結構和功能的重組來代償性的彌補輕微的認知功能減退。而對該推測的驗證則需要通過縱向、大樣本、長期調查的方法進行深入的研究。最后，諸多研究將腦結構網絡拓撲特性改變與認知功能減退進行了相關性分析，結果顯示T2DM患者腦結構網絡拓撲特性改變同信息處理速度[36]、執行功能[37]、記憶能力減低有關[38]，但由于這些研究納入的T2DM患者認知功能正常都尚在正常范圍內(mmse大于27分)，因此對于T2DM所致的嚴重認知功能減退與腦網絡拓撲特性改變之間的關系，目前尚不清楚。

T2DM患者部分腦區的拓撲特性也發生了改變，多表現為局部網絡屬性減低[37]。但是Zhang等[38]的結果顯示T2MD患者左側中央后回局部效率降低，右海馬和右顳葉上極全局效率和局部效率降低，左蒼白球和右杏仁核全局效率降低，而右額葉下回的節點度增加。同時，靜息態研究也證實T2DM患者腦功能網絡中腦區拓撲特性改變成雙向性——既有減低、也有增高[39，41]。雖然各個研究中拓撲特性改變的腦區各不相同，但是從該現象可以發現大腦認知功能的運行機制錯綜復雜，當某一個腦區損傷時，鄰近甚至遠距離腦區會相應的進行代償，以維持正常的認知功能，而具體的代償機制還需要未來進一步的探索。其次，相關性分析發現T2DM患者右側海馬、右側顳上回的節點效率減低同數字廣度得分正相關[38]，數字廣度測試主要用于評估記憶力的改變。另有研究發現右側羅蘭迪克島蓋的節點效率與執行功能正相關[37]。表明相關腦區的拓撲特性的改變也可以作為認知功能的減低的影像學指標。

默認網絡(default mode network，DMN)是一組在結構和功能都緊密聯系的腦區，包括內側前額葉皮層、扣帶皮層、楔前葉、頂葉皮層[42]。這些區域在休息狀態下顯著激活而任務狀態下被抑制。DMN內部以及DMN與其他腦網絡系統(如積極任務網絡)之間的動態平衡對于維持正常認知功能非常重要[43]，靜息態功能成像發現T2DM患者DMN功能連接的減低，同時與認知功能減低有關[44]，而且隨著糖代謝的惡化和病程的延長，DMN負連接性先升高后降低，DMN連接性和T2DM病程有顯著相關性[45]。Zhang等[37]使用DTI結合圖論的方法發現2型糖尿病患者默認網絡的核心節點—扣帶回節點效率減低，頂葉的節點效率也減低。此外，Hoogenboom等[21]聯合DTI和靜息態功能連接的方法發現，扣帶回后部FA值的減低同扣帶回后部與額內側回之間功能連接減低有關，提示腦組織微結構、結構網絡的改變可能與功能網絡拓撲特性改變有著相同的病理機制，對我們探索T2DM腦損傷的病理機制提供了潛在的神經影像學證據。

4 新興擴散成像技術在糖尿病腦病中的應用

為了彌補DTI技術的不足，研究人員提出了多種基于水分子擴散運動的新興的磁共振成像技術，包括擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、神經突起方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)等。DKI以水分子非高斯分布為理論基礎，引入了峰度(kurtosis)這一概念，其主要描述水分子的真實擴散位移偏離高斯分布的程度，反映了水分子擴散受限的情況及不均勻性[46]。DKI不僅可以提供擴散張量的指標(MD，FA，AD，RD)，還可提供擴散峰度的指標，包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，AK)和徑向峰度(radial kurtosis，RK)[47]。MK定義為峰度在所有方向上的平均值。AK、RK分別表示平行和垂直于軸突方向的峰度大小。與DTI相比，DKI更能量化腦組織微觀結構的復雜程度，不僅適用于存在交叉纖維的白質區，對灰質微結構的改變也同樣敏感[48]。Xiong等[49]發現T2DM患者的腦白質區、丘腦和尾狀核的FA和MK均明顯降低。而MK減低的區域比FA減低的區域更廣泛，多發生在腦橋交叉束、內囊、上縱束、胼胝體和灰質結構，進一步說明DKI對于檢測交叉纖維和灰質核團的微觀結構變化更加敏感。雖然DKI較DTI敏感性較高，但是其特異性較低，同時由于DKI至少需要兩個非零b值和至少15個擴散方向，因此其掃描時間較長[48]。

在神經細胞外，膠質細胞和神經元胞體所占據的空間，水分子的運動表現為符合高斯分布的擴散受阻。而在神經細胞內部，軸突或樹突膜包裹的區域，水分子的運動表現為不符合高斯分布的擴散受限[50]?；谶@個概念，NODDI構建了一個由三室組成的生物物理模型，分別模擬細胞內、細胞外和腦脊液環境[50-51]。細胞內模型描述神經突起(樹突和軸突)中水分子的擴散。該模型將此空間設置為一系列半徑為0的圓柱體構成的對稱性小棍結構模型(Watson分布)，其可描述水分子平行于軸突方向的擴散不受限、垂直于軸突的擴散受限、白質纖維彎曲、分散的走形分布[50-51]。細胞外模型模擬為各向異性高斯分布。腦脊液模型被模擬為各向同性高斯擴散。其參數有細胞內容積分數(Vic)和軸突方向分布(orientation dispersion index，ODI)、腦脊液體積分數(Viso)、神經突外體積分數(Vce)。Vic可以用于評估神經元樹突和軸突的密度，ODI可以評估白質中軸突的彎曲和扇形改變，以及在灰質中蔓延的模式[52]。相對于DTI技術，NODDI可以進一步分析FA值變化的原因，對神經突起的病理改變具有更高的特異性。Xiong等[51]發現T2DM伴MCI患者同T2DM不伴MCI組相比，出現更廣泛的腦白質微結構異常，而且腦白質FA減少主要是由于Vic的減少，而不是ODI的改變，提示腦白質微結構改變主要與神經元突起密度減低有關，推測可能由樹突長度減少、樹突棘丟失等形態結構改變所導致的。

5 小結與展望

大量的DTI 研究證實，T2DM 患者腦內微觀結構改變的范圍是非常廣泛的，特別是采用TBSS分析方法的研究，大部分都報道了T2DM患者腦內大量白質纖維微觀結構改變，這提示DTI可以作為早期診斷T2DM患者腦損傷的較為敏感的影像學指標，同時研究還證實了局部腦區微結構改變同特定領域認知功能減退之間的聯系，有助于探索T2DM引起認知功能減退的相關病理生理機制。DTI結合圖論的方法展現了腦結構網絡的改變是雙向的，即減低和增強并存，說明當部分認知功能的減退時，T2DM患者的腦內存在一定的代償機制，以補償認知功能的丟失。我們回顧的諸多研究結論都存在異質性，這與患者的納入標準差異、混雜因素的存在以及DTI理論模型的缺陷有關。因此在未來的研究工作中，我們應該制定更科學的納入標準以排除混雜因素的干擾，同時結合更先進的擴散成像技術和多模態的研究方法，在這個領域建立完整的知識體系，以解決現階段存在的問題。

利益沖突：無。