胰腺占位性病變的超聲內鏡診斷

楊 帆， 楊 飛， 孫思予

中國醫科大學附屬盛京醫院 消化內科， 沈陽 110004

胰腺占位性病變病因復雜，種類多樣，形態表現各不相同，按照疾病性質主要分為實性占位和囊性占位兩大類。胰腺占位病變的診斷和鑒別診斷一直是臨床難點，主要由于胰腺深居腹膜后，周圍血管等結構豐富，占位性病變尤其是體積較小者多無特異癥狀及體征，其發現往往依靠影像學檢查，但傳統影像學檢查如體表超聲(US)、CT及MRI等對<3 cm的胰腺微小病變的檢出率較低，導致鑒別困難[1]。超聲內鏡(endoscopic ultrasound，EUS)的先端部配備有微型超聲探頭，實現了對消化道及其毗鄰臟器的近距離高分辨率超聲掃查。EUS可以在胃或十二指腸掃查，獲得胰腺的高分辨率圖像，且不會受到氣體、脂肪甚至骨骼的干擾，較傳統影像學檢查能更加清晰地顯示病變細節[2]。大量研究[3]表明，EUS及其相關技術，包括造影增強EUS(contrast-enhanced EUS，CE-EUS)、EUS彈性成像(EUS-Elastography，EUS-E)和EUS引導下細針穿刺術(EUS-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)等在胰腺占位性病變的臨床診斷中起到重要作用。 本文現就EUS對胰腺常見實性及囊性占位性病變的診斷效率作一綜述，總結目前常用的EUS及相關技術在胰腺占位性病變中的診斷價值。

1 目前常用的診斷技術

1.1 傳統EUS掃查 EUS檢查可以分為兩類：環掃和縱軸掃查。 環掃EUS提供與鏡軸成直角的圓周視圖，類似于CT掃描提供的視圖。縱軸EUS提供的視圖與鏡身在同一直線或平面上，類似于通過腹部US獲得的視圖[4]。

1.2 EUS引導下細針穿刺術(EUS-FNA) 自1992年被首次報道以來， EUS-FNA已成為臨床上一種對消化道及鄰近臟器疾病進行鑒別診斷或分期的較為成熟的微創技術[5]。在EUS引導下插入19G～25G穿刺針，獲取胰腺組織和細胞進行病理診斷，配合現場快速病理評估可以減少取樣不足及多次穿刺取樣的情況以提高診斷價值。絕大多數研究[6]表明在使用了現場快速病理評估時EUS-FNA的診斷準確率高于90%。在組織獲取和安全性方面，EUS-FNA優于其他方法，其總并發癥發生率為0.82%，包括疼痛(0.38%)、出血(0.10%)和胰腺炎(0.4%)等[7]。

1.3 造影增強EUS(CE-EUS) CE-EUS是應用超聲造影劑在EUS下得到體內組織高分辨率超聲圖像的方法。采用CE-EUS可以增強顯示血管內彩色血流信號，提高對低速血流的微小血管的檢出敏感性，從而有利于腫瘤新生血管的顯示，有助于判斷胰腺占位性病變的良、惡性[8]。多項研究[9]顯示，CE-EUS對于<2 cm的胰腺腫塊的診斷價值優于多層螺旋CT；CE-EUS聯合EUS-FNA可顯著提高EUS-FNA的診斷價值。

1.4 EUS彈性成像(EUS-E) 炎癥、纖維化、惡性腫瘤等病理進程中會發生組織硬度的改變，通過EUS探頭對臨近消化道的組織加壓使其變形，由于組織的彈性及軟硬度存在差異，在相同壓力作用下，質地柔軟、彈性大的組織加壓后恢復快，質地硬、彈性小的組織加壓后恢復慢，這種因加壓變形所產生的組織位移速度差異經量化分析后轉化為不同的彩色圖像[10]。2006年首次報道了EUS-E技術對胰腺組織的評估作用[11]，研究[12]表明，此技術不僅可應用于良惡性胰腺占位性病變的鑒別，還可用于指導診斷性活檢，以減少不必要的為了明確組織性質而進行的EUS-FNA。

2 胰腺實性占位性病變的EUS診斷

2.1 胰腺癌 目前EUS被認為是檢測胰腺癌的最靈敏的影像學手段。2019年的一項系統評價[3](納入1170例患者，22項研究)顯示，EUS對胰腺癌檢測的中位敏感度為94%。在19個比較研究中(n=895)，EUS的敏感度優于CT(98% vs 74%)[13]。在另外4個比較研究中(n=259)，EUS的敏感度也優于經腹US(94% vs 67%)[14]。

一項對比不同影像學檢查對直徑<30 mm胰腺癌的診斷效率的研究[15]表明，EUS、CT和MRI的敏感度分別為93%、53%和67%。對于直徑<20 mm的胰腺癌，EUS的敏感度高于對比增強CT(94.4% vs 50.0%)。對于直徑<10 mm的胰腺癌，EUS的敏感度超過80%，高于經腹US(17%～70%)、CT(33%～75%)和PET(50%)。雖然EUS發現胰腺微小病變的敏感度很高，可發現僅幾毫米的病變，但單純依靠影像診斷胰腺癌并不可靠。當CT和EUS都難以區分胰腺腫塊的性質時，EUS-E、CE-EUS及EUS-FNA都是進一步鑒別診斷的方法。大多數胰腺癌在CE-EUS中呈現高增強，多普勒模式和諧波模式可以提高這種特異性[16]，一項最新的系統評價[17](納入1909例患者，20項研究)顯示CE-EUS診斷胰腺癌的匯總特異度和敏感度分別為88%和90%。另外兩項Meta分析[18-19]顯示，CE-EUS的匯總敏感度和特異度分別為93%～94%和88%～89%。對于EUS-E的系統評價[20](納入1568例患者，15項研究)顯示，其敏感度和特異度分別為93%和63%。在兩項Meta分析[21-22]中，匯總的敏感度和特異度分別為95%～99%和67%～76%。對經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)陰性或無診斷樣本的患者，EUS-FNA對胰腺癌的敏感度超過90%[23]。但是，EUS-FNA無法診斷包括原位癌在內的未形成腫物的胰腺癌，在這種情況下，基于ERCP的細胞學更有助于診斷[24]。EUS-FNA聯合CE-EUS或EUS-E可提供胰腺癌診斷的補充信息。EUS-FNA聯合CE-EUS可以幫助確定穿刺目標，從而減少重復穿刺。EUS-FNA聯合EUS-E會提高EUS-FNA的特異度[25]。

EUS可以輔助胰腺癌的TNM分期診斷，對于T分期，EUS的準確率為78%～91%[26]。在美國癌癥聯合會第八版分期標準中，需要明確區別潛在可切除的T3腫瘤與侵及腹腔干或腸系膜上動脈不可切除的T4腫瘤，因此血管侵犯的判斷會影響治療方式的選擇。EUS檢測腫瘤血管侵犯的敏感度隨目標血管的不同而發生變化，總體的敏感度和特異度分別為42%～91%和89%～100%[27]。EUS對門靜脈腫瘤侵襲的敏感度超過80%，并始終優于CT和血管造影[28]，而在腫瘤侵襲腸系膜上靜脈、腸系膜上動脈和腹腔動脈的診斷中，EUS的敏感度低于CT[29]。目前關于CE-EUS評估胰腺癌血管侵犯的報道很少。Imazu等[30]報道通過CE-EUS檢測腫瘤侵犯門靜脈的敏感度和特異度分別為100%和72.6%～100%。對于胰腺癌的N分期， EUS的敏感度和特異度分別為69%和81%。且EUS對N分期的敏感度高于CT(58% vs 24%，n=281)[29]。然而，由于轉移性淋巴結形態各異，EUS對轉移性淋巴結的診斷敏感度不是很高。一些研究評估了CE-EUS在胰腺癌轉移性淋巴結診斷中的應用。Miyata等[31]對109例CE-EUS患者(143處胰腺癌病灶)的143個淋巴結進行了分析，發現CE-EUS對轉移性淋巴結診斷的敏感度和特異度分別為83%和91%。從評估胰腺癌手術適應證的角度來看，EUS-FNA對于腹腔淋巴結的診斷很重要。EUS-FNA診斷腹主動脈旁轉移性淋巴結的敏感度和特異度分別為96.7%和100%，而PET-CT的敏感度僅為53.3%[32]。雖然傳統的EUS和EUS-FNA可能無法檢測到小淋巴結轉移，但EUS-E能夠識別組織硬度中最小的因腫瘤轉移而產生的變化。因此，當EUS- FNA不能到達目標淋巴結或者當EUS-FNA不能完全獲得病理評估的樣本時，CE-EUS和EUS-E可以輔助提供關于目標淋巴結的診斷信息。對M分期，尤其針對肝轉移在內的非淋巴結轉移癌等的檢測，CT和MRI優于EUS，因為EUS無法觀察到右肝葉遠離上消化道的特定部分。但EUS可以檢測出肝臟小病變[33]。研究[3]顯示CE-EUS在檢測胰腺癌左肝轉移灶中的敏感度和特異度分別為98.9%和98.4%，CE-CT分別為69.7%和73.0%，而常規EUS的敏感度和特異度分別為97.9%和97.6%。另外，EUS還可以識別其他影像學檢查未檢測到的腹水，其診斷惡性腹水或肝轉移的敏感度為82%～94%[34]。

2.2 慢性胰腺炎腫塊 EUS是診斷慢性胰腺炎最敏感的檢查手段之一。最常見的慢性胰腺炎EUS診斷標準為Wiersema標準，包含9個特征：高回聲光點、高回聲條索、小葉樣改變、囊腫形成、胰腺實質鈣化、主胰管擴張、分支胰管擴張、胰管迂曲、胰管管壁高回聲改變，滿足4項以上即可診斷慢性胰腺炎[35]。Rosemont診斷標準則制定了主要特征和次要特征。主要特征包括胰腺實質見帶有聲影的高回聲光團合并主胰管結石，胰腺實質蜂窩狀、小葉狀改變。次要特征包括囊腫，胰管擴張(直徑≥3.5 mm)，胰管輪廓不規則，分支胰管擴張(直徑≥ 1 mm)，胰管管壁高回聲改變，胰腺實質無聲影的高回聲光團或高回聲條索狀影，胰腺實質不連續的小葉狀改變。應用以上特征劃分出4類患者：正常胰腺、不確定、提示慢性胰腺炎、確診慢性胰腺炎[36]。目前的研究[37]認為，Rosemont標準對于診斷合并胰石、胰腺小葉樣改變、胰管鈣化的患者特異度更高。

通過常規的EUS圖像鑒別胰腺低回聲或無回聲腫塊是炎癥性還是腫瘤仍很困難， EUS-FNA可以在一定程度上幫助鑒別，其診斷的敏感度和特異度分別是80%～85%和接近100%[35]。但是穿刺的結果與操作者技術水平、熟練程度及經驗有關，有時需要多次穿刺才可獲得足夠的標本以確定診斷。另外，細胞學檢查有時會得到假陰性結果，特別是對于那些慢性胰腺炎形成胰腺腫塊的患者[35,38]。

EUS-E在一定程度上可以提高EUS對慢性胰腺炎的診斷。一項Meta分析[39](納入893例胰腺腫塊的10篇研究)顯示，匯總敏感度及特異度分別為98%和69%。可見，彈性成像是區別胰腺腫塊良惡性的可靠方法，可以與FNA互補。然而，嚴重的慢性胰腺炎纖維化和胰腺惡性腫瘤之間仍難以鑒別[40]。因此，EUS-E技術并不能替代EUS-FNA，但是它可以為病變的鑒別診斷提供一些額外的信息，從而為FNA結果提供一些支持證據，特別是針對那些FNA結果為陰性的良性病變。

2.3 胰腺神經內分泌腫瘤 胰腺神經內分泌腫瘤主要包括胰島素瘤和促胃液素瘤(Zollinger-Ellison綜合征)，但微小的胰腺神經內分泌腫瘤不易被發現，體表US、CT及MRI等檢查方法僅僅能對40%～60%的病例明確診斷和定位[41]。眾多研究表明，EUS對于發現胰腺神經內分泌腫瘤非常敏感，一些常規影像學檢查無法發現的微小胰腺神經內分泌腫瘤也能被發現(甚至2 mm的腫瘤)。EUS多普勒模式診斷胰腺神經內分泌腫瘤的敏感度和特異度分別為80%和93%。胰島素瘤一般直徑較小，99%位于胰腺，所以EUS成為定位胰島素瘤的很好選擇[42]。CE-EUS的應用大大提高了EUS對胰島素瘤的顯示能力，還可顯示出胰島素瘤與胰管的關系，對手術具有重要指導意義[43]。促胃液素瘤發生部位非常分散，單發或多發，病變位于十二指腸比位于胰腺更多見，而且大多數促胃液素瘤為惡性，常轉移至周圍淋巴結和肝臟。放射性核素生長抑素受體成像是目前檢查促胃液素瘤的最佳方法，敏感度為80%～90%。位于胰腺內的促胃液素瘤EUS通常可以顯示，然而位于十二指腸壁內小而扁平的腫瘤不太容易顯示[44]。聯合EUS-FNA可以提高胰腺神經內分泌腫瘤的診斷準確率[45]。

3 胰腺囊性占位性病變的EUS診斷

胰腺囊性占位性病變有多種，良性的囊性占位性病變包括假性囊腫(約占胰腺囊性病變的90%)、漿液性囊腺瘤(serous cystic neoplasma, SCN)等；惡性的或潛在惡性的囊性占位性病變包括黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasma, MCN)、導管內乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasma,IPMN)、囊性胰島細胞瘤、囊腺癌等。區分胰腺囊性占位性疾病的性質具有重要意義，主要是要區分出胰腺假性囊腫，因為胰腺假性囊腫與胰腺其他囊性病變的治療方案是完全不同的，胰腺假性囊腫的內外引流是治療的關鍵，而MCN及IPMN等疾病外科手術切除往往為首選[46]。研究[47]顯示EUS診斷胰腺囊性占位性病變的準確率可達82%～96%，EUS區分胰腺囊性占位性病變的影像學指標有囊壁的厚薄、邊緣是否規則、內部有無分隔、有無低回聲實性團塊及鈣化等等。EUS-FNA對胰腺囊性占位性病變的穿刺有時具有決定性的意義，抽取液淀粉酶極高則提示為假性囊腫；若囊腫抽取液淀粉酶很低，且液基細胞學檢查出瘤細胞或K-ras基因突變檢測陽性、CEA、CA19-9增高提示囊性腫瘤，其中抽取液為漿液性多提示漿液性的良性腫瘤，抽取液為黏液性多為惡性或潛在惡性[48]。

3.1 胰腺IPMN 臨床上根據病變的累及范圍可以將IPMN分為主胰管型(主胰管擴張而腫瘤位于主胰管)、分支胰管型(分支胰管擴張，腫瘤位于分支胰管)和混合型(腫瘤既存在于主胰管又存在于分支胰管)。EUS對于胰腺IPMN具有重要的診斷價值，在EUS下主胰管型顯示為主胰管全程或節段性擴張，分支胰管型顯示為分支胰管囊性的擴張，可伴有或不伴有胰管壁內乳頭狀結節。壁內結節越大，胰管擴張越明顯提示病變惡性程度越高[2,49]。關于常規EUS檢查在評估壁結節方面的表現，研究較少。 Kamata等[50]研究顯示EUS診斷的敏感度為97%，特異度為40%。 Harima等[51]報道EUS的敏感度和特異度分別為100%和61%，而CT的敏感度和特異度分別為71%和100%。在IPMN中，需要將壁結節與黏液塊區分開。CE-EUS可幫助區分，并可用于鑒別診斷：CE-EUS下壁結節中有血管，而黏液塊中無血管。Yamamoto等[52]研究表明，CE-EUS區分壁結節和黏液塊的敏感度和特異度分別為100%和80%，而CE-CT則分別是58%和100%。 Harima等[51]報道CE-EUS區分兩者的敏感度和特異度分別為100%和97%，CT的敏感度和特異度分別為71%和100%。Ohno等[53]用CE-EUS分析了IPMN中壁結節的血管分布，其敏感度為60%，特異度為93%。在兩項Meta分析[54-55]中，基于EUS-FNA的細胞學檢查對診斷IPMN的敏感度為51%，特異度為94%。

3.2 胰腺囊腺瘤 胰腺囊腺瘤組織學分為MCN和SCN。MCN的EUS多表現為圓形、較大的囊性病變，內部分隔不規則，囊腫壁較厚，內可見黏稠囊液，一般不與胰管相通。SCN在EUS下可見蜂房狀多囊結構，或是大囊、小囊混合結構。體表US及CT檢查無法觀察到胰腺囊腺瘤的微小囊狀結構，而EUS及CE-EUS可對其內部結構清晰成像[56]。常規EUS對胰腺囊腺瘤的診斷準確率可達90%～94%，CE-EUS檢出胰腺囊腺瘤的敏感度和特異度分別為95%和92%[57]。利用針基共聚焦激光顯微內鏡(needle based confocal laser endomicroscopy，nCLE)技術可以實現體內組織病理學檢查，其是一種實時激光顯微成像的內鏡系統，可提供在體組織的高分辨率(1～3.5 μm)圖像。通過19G穿刺針插入nCLE，MCN可見上皮邊緣的囊腫壁呈黏液柱上皮表現，排列呈乳頭狀；SCN則表現為囊壁上的淺表網狀血管結構。研究[58]顯示，nCLE診斷胰腺囊腺瘤的敏感度和特異度分別為59%及100%。在胰腺囊腺瘤的診斷中，單純應用上述檢查有時并不能獲得足夠的診斷依據，需要EUS-FNA獲取組織樣本進行細胞學檢查，抽取囊液進行分析(包括腫瘤標志物、基因診斷、黏滯度等)，可提高診斷的敏感度和特異度[59]。

3.3 胰腺假性囊腫 約占胰腺囊性病變的90%，結合病史及臨床檢查較易診斷胰腺假性囊腫。EUS下新鮮的胰腺假性囊腫顯示為單房性、圓形或橢圓形、輪廓清晰、壁薄且囊內機化組織少，而陳舊假性囊腫壁厚且囊內機化組織較多，甚至還有囊內分隔和鈣化。對于囊壁較厚、內部機化組織豐富的假性囊腫，單純根據EUS影像特征鑒別并不容易[60]。EUS-FNA對區分胰腺假性囊腫與其他囊性疾病有重要意義，EUS-FNA抽取出特征性暗褐色囊液，抽取的囊液化驗液淀粉酶極高則基本可以確定診斷[61]。

4 小結

EUS在識別胰腺占位性病變(尤其是小的占位性病變)中起著重要作用，對于疾病檢出及鑒別、癌癥分期、囊性病變鑒別診斷等方面比傳統影像學檢查具備更高的價值。 CE-EUS和EUS-E可強化在EUS上檢測到的胰腺病變的特征，提升診斷的敏感度與特異度。EUS-FNA可獲得病變的組織學和細胞學標本，能更加精確的判斷胰腺占位性病變的性質。EUS及相關技術與操作者本身的技術及經驗密切相關，因此不可避免會存在誤差，但隨著內鏡機器人、人工智能輔助診斷等技術的不斷開發和應用，相信這方面的缺陷會被進一步彌補，EUS的應用價值將越來越高。