超聲內鏡引導下放射性粒子和金標植入在進展期胰腺癌治療中的應用

李詩鈺， 王凱旋

海軍軍醫大學附屬第一醫院 消化內科， 上海 200433

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系腫瘤，由于其多起源于微小的胰腺導管內上皮不典型增生，發病初期患者多無明顯癥狀，因而多數患者在確診時已進展為局部進展期或合并遠處轉移，無法行根治手術治療[1]。目前臨床上對于不可切除的進展期胰腺癌患者多采用以吉西他濱為主的化療聯合體內外放療治療[2]，但是由于胰腺癌的腫瘤生物學行為十分活躍，容易早期轉移和治療后復發，且對化療和放療有抵抗性，因此胰腺癌的治療是有待攻克的臨床難題。

超聲內鏡(EUS)可以對胰腺及周圍結構進行近距離、高分辨率的實時成像，使EUS引導下穿刺術具有定位準、創傷小、穿刺距離短的優勢，近年來不僅被應用于獲取診斷胰腺病變的病理學標本，還被許多研究應用于探究介入性治療胰腺癌的新方法[3]。例如EUS引導下放射性粒子植入術和EUS引導下金標植入術。本文就這兩種方法在進展期胰腺癌治療中的應用及研究進展作一論述。

1 EUS引導下放射性粒子植入術

放射性粒子植入術是在影像設備定位引導下將放射性粒子按腫瘤大小、形態植入腫瘤內或受腫瘤浸潤侵犯的組織中，通過微型放射源產生持續、短距離的局部伽瑪射線，使腫瘤組織遭受最大程度的殺傷，而正常組織不被損傷或僅有微小損傷的一種近距離放射治療方法。其應用于胰腺癌的研究在國內比國外更廣泛。植入放射性粒子的主要方法包括術中植入、超聲或CT引導下經皮穿刺植入以及EUS引導下植入，植入方法的選擇與胰腺腫瘤的位置及周圍臟器毗鄰關系、脈管系統受侵犯程度和操作人員對不同技術掌握程度等有關，但EUS引導下穿刺與其他方式相比，具有設備移動性強、角度靈活、圖像分辨率高、操作時長短及費用低等優點[4]，對于胰腺此類位置較深的腹膜后器官尤為適用。

粒子植入術前需通過CT成像對腫瘤形態、體積及輻射范圍進行評估，根據公式植入粒子數=(長+寬+高)/3×5/粒子的活度(如腫瘤不規則可增加10%的粒子數)進行計算。操作過程中應用EUS進行測量，種植時每針道縱向間隔1～1.5 cm，并遵循以下原則：(1)放射源盡量呈直線排列、相互平行，各放射源之間等距離(1～1.5 cm)；(2)呈周圍密集、中央稀少分布，以免出現中心高劑量區產生并發癥；(3)在中心平面上，各放射源之間的中點劑量率之和的平均值為基礎劑量(參考劑量的85%)[5]。此外，還可以通過計算機治療計劃系統或EUS三維成像系統計算放射性粒子在腫瘤病灶及周圍空間分布[6]。通過EUS三維成像系統，操作者可以獲取動態粒子輻射劑量分布信息，繪制出粒子分布圖，然后根據粒子分布圖實施，這樣可以減少術者個人經驗對粒子植入過程的影響。

125I是最常用的放射性粒子，其半衰期為59.6 d，粒子平均光子能量2～35 KeV，組織穿透力1.7 cm。放射性粒子可在其半衰期內持續性發出低能量射線、抑制腫瘤細胞的有絲分裂并增加其對射線敏感性，因而適合用于生長較快的胰腺癌的治療。2005年Sun等[7]首先通過EUS引導在實驗豬的胰腺組織內植入125I粒子，證實了操作的安全可行性。在隨后的臨床試驗[8]中，他們納入了15例不可行手術治療的進展期胰腺癌患者(8例Ⅲ期和7例Ⅳ期)，平均每例植入22枚粒子，平均植入粒子總活性為20 mCi，外周檢測最小放射劑量為14 000 cGy，平均植入體積為52 cm3。該研究中患者術后均沒有進行化療。治療有效率為80%(4例部分緩解，3例輕微好轉，5例無惡化)，4例部分緩解患者在前3個月腫瘤最大徑線乘積縮小>50%，緩解持續4～5個月。另外通過術前與術后疼痛VAS評分和KPS體力評分比較發現，5例患者1個月內的生活質量有所改善。2008年Jin等[9]對22例不可行外科手術治療的進展期胰腺癌患者進行了EUS引導下125I粒子植入治療，1周后所有患者均接受5-氟尿嘧啶和吉西他濱方案化療。22例患者均成功完成操作，平均每例種植10枚125I粒子，術后4周進行隨訪時3例患者達到部分緩解(13.6%)，10例患者無進展(45.5%)，患者中位生存期為9個月(95%可信區間：6.7～11.3個月)。疼痛VAS評分在術后第1周顯著下降(5.07±2.63 vs 1.73±1.91，P<0.01)。研究證實了EUS引導下125I粒子植入治療有一定治療效果，并且患者的疼痛癥狀在術后短期內可以明顯緩解，但對生存期沒有明顯影響。另外，Sun等[10]還進行了一項小樣本量臨床試驗，對 8例局部進展期胰腺癌患者(UICC-T4)采用EUS引導下放射性粒子和5-氟尿嘧啶藥物性粒子植入治療，該方法稱為EUS引導下組織間放化療。平均每例患者植入18枚125I和36枚5-氟尿嘧啶粒子，平均植入粒子總活性為13.8 mCi，5-氟尿嘧啶劑量為3.6 g。無明顯手術相關并發癥。術后有1例患者部分緩解(部分緩解時間持續3個月)，2例患者輕微好轉，3例患者無惡化。4例患者臨床癥狀得到緩解，平均疼痛緩解持續3.5個月。初步研究認為這種方法有一定抗腫瘤生長效果，且患者耐受良好，但在臨床未廣泛開展，目前沒有足夠證據予以支持。

此外，Wang等[11]還完成了EUS引導下125I粒子植入腹腔神經節治療胰腺癌頑固性腹痛的相關研究，納入了23例不可行手術治療的胰腺癌患者，根據腹腔神經節直徑大小決定植入粒子數，平均每例患者腹腔神經節植入4枚125I粒子，術后患者均接受吉西他濱方案化療。研究發現，術后當天和術后第1周患者疼痛VAS評分和嗎啡類鎮痛藥使用量無明顯變化，但在術后2周時有82.6%(19/23)患者出現疼痛緩解，術后第5個月時仍有50%患者疼痛部分緩解。

最近，Bhutani等[12]嘗試使用EUS引導下32P粒子植入治療進展期胰腺癌。他們在患者應用白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱治療第一階段的第4周完成植入手術，共植入32P粒子1.87 ml，植入粒子活性12.3 MBq。術后患者無明顯不良反應，并繼續進行化療。在術后第16周時CT顯示腫瘤體積較前縮小58%(23.2 ml縮小至9.7 ml)，第22周時患者腹痛癥狀完全緩解，血清CA19-9由635 U/ml降至25 U/ml，提示EUS引導下32P粒子植入治療有效，但仍需進一步研究加以印證。

EUS引導下粒子植入術的不良反應與并發癥主要有胰腺炎、假性囊腫、腹膜炎、消化道出血、粒子脫落移位以及放療相關的血液毒性反應(血細胞減少)、厭食、腹瀉、脫發等，但未出現嚴重不良事件或致死病例[8,13]。既往研究中曾出現種植粒子移位至肝臟、脾區和腸腔以及種植后粒子丟失現象，有1例患者出現術后脾梗塞，CT及腹平片顯示其旁有1枚放射性粒子，因此考慮脾梗塞的發生與移位粒子有關[13]。總體而言，EUS引導下粒子植入術是一項安全可行的胰腺癌治療方法，但術者仍需謹慎注意植入粒子與周圍臟器關系，減少周圍組織損傷。

2 EUS引導下金標植入

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一種在治療前和治療期間運用高級成像技術確認病灶位置，以輔助大劑量放射線準確瞄準胰腺腫瘤的放射療法。但由于胰腺位置較隱蔽，且受呼吸運動影響明顯，SBRT很難實時、準確定位胰腺腫瘤。金標是一種可標記腫瘤位置的放射學金屬標志物，金標植入后就可以準確引導射線，進而減少周圍正常組織受到的輻射。EUS引導下金標植入操作與常規EUS引導下細針穿刺抽吸術相似，穿刺路徑短、創傷小，是最常用的金標植入方式[14]。

傳統的金標是長度3～5 mm、直徑0.75～1.2 mm的橢圓形金粒子，需要通過19G穿刺針放置，因而在胰頭部位植入較困難。新型金標改進成10 mm長、直徑0.28或0.35 mm球形、線圈形或粒子形，可以通過22G穿刺針放置，明顯提高了操作的靈活度[15]。最常用的將金標放入EUS穿刺針的方式是“后置入式”，即將針芯抽出約3 cm，通過支架將金標送至穿刺針尖端并撤出支架，用無菌骨蠟將金標密封固定，然后進行植入操作。每放置1個金標需要重復拔出穿刺針、安裝金標動作。而一些新型金標則可以通過“預置入式”放入穿刺針，穿刺前可置入2～4個金標，術者根據個人判斷通過一個或多個穿刺點植入腫瘤，從而避免了重復放置金標的操作[15]。Machicado等[16]進行的一項前瞻性研究顯示，“預置入式”較“后置入式”操作用時短、操作簡便，但兩者在技術成功率、放置金標位置準確性和可視性、移位率及不良事件發生率等方面無顯著差異。

Coronel等[17]完成了一項關于EUS引導下消化系腫瘤金標植入術相關研究的Meta分析，結果顯示EUS引導下胰腺癌金標植入的整體成功率為95%(89%～98%)，移位率為7%(3%～19%)，不良事件發生率為5%(3%～9%)。總體而言EUS引導下胰腺癌金標植入術是一項操作難度適中、安全性較高的操作，操作失敗病例主要與穿刺部位解剖結構(十二指腸位置穿刺胰頭和鉤突)及選用設備(19G穿刺針尖端的金標通過彎曲部位困難)限制有關。不良事件包括輕度急性胰腺炎、出血、發熱、腹痛、低血壓等，有1例金標植入術后操作相關性膽管炎病例，因而研究者建議預防性使用抗生素[18]。另有幾項研究[19-22]均強調圍手術期預防性使用抗生素，并且沒有感染性不良事件發生。但是最近Chandnani等[23]進行的一項單中心回顧性研究顯示，圍手術期未預防性使用抗生素組與使用抗生素組在并發癥發生率方面無明顯差異。這一結論仍需設計嚴謹的前瞻性研究予以證明。

3 結語

EUS引導下放射性粒子植入術和金標植入術均為介入性EUS與放療技術交叉領域誕生的治療胰腺癌的創新技術，二者通過不同手段實現放射線對腫瘤的集中治療，可以有效提高治療效果、減少周圍組織損傷，且較安全穩定，期待未來有更多相關研究，使其在胰腺癌治療中發揮更大的作用。