原發性肝癌轉化治療研究進展

江 杰， 胡宗強， 陳 剛， 徐源通， 褚 光

昆明醫科大學附屬甘美醫院暨昆明市第一人民醫院 肝膽外科， 昆明 650000

原發性肝癌是目前全球第六大最常見的惡性腫瘤，近年發病率仍在上升，其死亡率為全球惡性腫瘤死亡率第四，我國每年肝癌發病率和死亡率占全球半數以上[1-2]。《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[3]和歐洲肝病學會、美國肝病學會指南[4-5]指出，肝癌的治療手段包括手術切除、肝移植、介入治療、局部消融治療、放療、全身治療等。其中，肝切除術、肝移植是原發性肝癌患者延長生存期甚至獲愈的最優選擇方案。但其惡性程度高，早期無明顯臨床癥狀及體征，病情進展快，大部分患者發現時已是中晚期，可行手術治療的病例僅為20%～30%[3]。限制手術的主要因素包括肝內多發病灶或病灶巨大、肝內外轉移、癌栓侵及大血管、余肝體積不足、肝功能不全等[6]。

控制腫瘤發展及不可切除性因素、增加手術機會是延長肝癌患者生存時間的關鍵，也是現階段肝癌治療臨床研究的熱點。但目前仍有很多醫生對轉化治療及術前新輔助治療定義混淆。其中，轉化治療是指不可手術但具有潛在手術性的患者經介入治療、全身治療、保肝治療等治療手段，控制腫瘤進展甚至降低臨床分期，改善肝功能，從而可行手術[7]；也指不符合肝移植標準患者經治療獲得移植機會[8]。而術前新輔助治療是指有手術指征的惡性腫瘤患者，治療后減小腫瘤，增加R0切除率，降低遠處轉移和復發率，提高患者的生存期。

目前，轉化治療是中晚期肝癌治療的研究熱點，治療前評估、治療方案選擇及手術時機評估均為治療的關鍵。本文主要針對腫瘤負荷或存在血管侵犯、轉移病灶、余肝體積不足的原發性肝癌轉化治療進展作一綜述。

1 轉化治療相關評估

肝癌病情發展較復雜，常用超聲、對比增強CT 及MRI 等影像技術，結合AFP 等腫瘤標志物進行綜合評估，評價指標包括腫瘤大小、數目、癌栓位置及AFP水平等，以動態評估腫瘤分期及轉化治療效果，密切監測腫瘤對轉化治療的反應率。多學科診療團隊(MDT)綜合Child-Pugh評分、腫瘤大小、門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)、剩余肝臟體積及遠處轉移等明確診斷及分期，選擇個體化的轉化治療方案，并評估治療后的手術時機[8-9]。

2 轉化治療方案

2.1 血管性介入治療

2.1.1 經肝動脈化療栓塞術(TACE) TACE通過肝動脈注射化療藥物和栓塞劑至腫瘤營養血管導致腫瘤缺血性壞死，是肝癌非手術治療的首選標準治療，常用于術前新輔助治療、腫瘤降期治療等，能夠有效控制腫瘤進展，為肝切除術及移植術爭取更多機會[10]。多項研究[11-12]表明，超米蘭標準的肝細胞癌(HCC)患者行TACE治療，75%的患者成功轉化至米蘭標準并接受肝移植術，術后5年生存率可達70%以上，與符合肝移植標準的患者生存率及復發率無明顯差異 。在Zhang 等[13]的研究中，831例不可切除性肝癌患者接受TACE治療 ，共 82 例轉化治療成功(9.87%)，43 例接受肝切除術，治療后手術組的生存率顯著高于未手術組。

2.1.2 肝動脈灌注化療(HAIC) HAIC是通過植入性藥盒導管系統有效地將化療藥物作用于腫瘤，反應率較高，全身毒副作用減少，對合并PVTT的HCC療效明顯[14]。HAIC 治療方案較多，其用藥包括5-氟尿嘧啶、順鉑、奧沙利鉑等。He 等[15]對79 例不可切除性HCC患者進行前瞻性臨床研究，比較改良FOLFOX化療方案的HAIC組與TACE組療效，結果顯示HAIC 組客觀有效率(52.6% vs 9.8%)、疾病控制率(83.8% vs 52.5%)、可切除性 HCC病例數(10 vs 3)均高于TACE 組。Lee 等[16]回顧性研究中發現103例Child-Pugh A級的晚期HCC患者接受HAIC治療后，12例行肝切除術，中位生存時間為(37.0±6.6)個月。

介入治療作為不可切除性HCC轉化治療的重要手段，能夠有效改善患者病情，使患者獲得更多手術機會，但該方法也受肝功能、PVTT、腫瘤大小和數量等影響。一項前瞻性多中心的Ⅱ期臨床研究[17]亦證實HAIC具有較高的轉化切除率。

2.2 局部消融治療 腫瘤消融術是早期肝癌的常見治療手段之一，借助醫學影像技術定位，采用化學(乙醇、乙酸等)或物理(射頻、微波消融或冷凍消融等)方法直接導致腫瘤壞死，在肝內轉移等病情中發揮了重大作用[18]。蔡涵暉等[19]對16例難治性肝癌患者行腹腔鏡下肝切除術聯合射頻消融，結果顯示術后1年無瘤生存率為100%。李巖[20]對50例多發性肝癌患者進行了分析，發現肝切除聯合消融術的并發癥發生率較肝切除術低(5.55% vs 32.14%)。隨著消融技術的發展，消融治療常用于肝癌的術前新輔助治療及手術后復發治療，也被應用于暫無手術指征的HCC患者轉化治療。多位學者[19-21]的臨床實踐證明，肝切除聯合射頻或微波消融治療在多發性肝癌中具有完全消除腫瘤的臨床應用價值。

2.3 放射治療 放療是患者等待肝移植期間的一種銜接治療，也是Ⅲa 、Ⅲb 期肝癌患者獲得手術機會的希望。放射治療包括立體定向放療、三維適形/調強放療及放射性粒子植入等。隨著技術的不斷完善，放療的照射野精準、大劑量分割照射次數少、局部控制高、不良反應低，使之有效應用于肝臟腫瘤的治療。Pracht等[22]研究顯示，18 例肝癌伴同側PVTT 的患者經動脈植入釔90微球進行內放射治療，完全緩解2例，部分緩解13例，腫瘤降級 4例。Assalino等[23]對45例侵犯大血管的HCC進行治療，其中30例局部放療后血管浸潤完全消退，并成功行肝移植術。近年來，放療從新輔助治療、姑息治療中脫穎而出，能夠控制腫瘤負荷、腫瘤體積等。在轉化治療中，放療對合并血管侵犯的肝癌患者療效明顯，能夠達到轉化切除治療、橋接移植治療等治療目的。

2.4 系統治療

在精準醫療的時代背景下，肝癌常伴肝炎、肝硬化等，使得腫瘤分子表型異質性較強，需要個體化的治療方案。其中靶向治療、免疫治療及系統化療在肝癌的個體化治療中具有重要作用。

2.4.1 靶向治療 藥物通常包括多靶點激酶抑制劑、抗血管生成分子靶向藥及mTOR信號通路特異性抑制劑等，直接或間接地抑制腫瘤細胞增殖及侵襲，其中索拉非尼、侖法替尼為晚期無手術指征肝癌的一線分子靶向藥物。“SHARP”“GIDEON”等HCC 靶向藥物臨床試驗研究[24]表明，肝癌伴有大血管侵犯、高水平AFP等均可從靶向藥物治療中獲益，證明了索拉非尼對不可切除性肝癌的有效性，當病情轉化至部分緩解或完全緩解后，再次MDT評估外科干預治療時機。

2.4.2 免疫治療 主要是通過減弱腫瘤細胞對免疫細胞識別的抑制作用，或增強宿主免疫系統識別，從而增加機體對腫瘤的免疫攻擊及削弱腫瘤的免疫逃逸，其中程序性死亡受體-1/程序性死亡受體-1配體抑制劑最具代表性。nivolumab臨床試驗[25]中，納入262例晚期HCC患者，治療期間的整體客觀緩解率為15%～20%；Check MATE-040研究結果顯示，49例nivolumab治療病例中，疾病控制率為55.1%。Kaseb等[26]在HCC圍手術期輔助免疫治療的隨機臨床研究中發現，經nivolumab 和/或ipilimumab治療后行手術切除，術后病理提示完全緩解為33.3%，明顯提高了手術安全性并降低了術后復發率。雖然免疫治療多應用于新輔助治療，但對轉化治療也有著重要指導意義。同時，免疫治療與TACE、消融術、靶向治療及全身化療等聯合治療在中晚期肝癌的降期轉化治療中也展現出明顯的優勢，但免疫靶點抑制劑對肝移植的不良反應限制了轉化治療的二期手術方案。

2.4.3 系統化療 傳統肝癌化療藥物包括阿霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑等，有效率不高，毒副作用大，可重復性差，可能激活HBV復制、加重肝炎肝硬化等不良反應。近年研究發現奧沙利鉑具較強的DNA 結合作用，且細胞毒性更強，聯合5-氟尿嘧啶具有臨床增效效應，對原發性肝癌有較好的抑制作用[27]。Kaseb等[28]對84例不可切除性HCC患者采用順鉑/IFNα-2b/阿霉素/5-氟尿嘧啶聯合治療方案，其中33%的患者轉化治療成功后行根治性手術。Leung等[29]對50例伴肝內轉移的不可切除性HCC患者進行研究，結果顯示經全身聯合化療后客觀有效率為26%，9例患者達到部分緩解后行根治性手術切除，其組織學檢查未發現存活的腫瘤細胞。

隨著肝癌靶向治療、免疫治療及化療方案的不斷更新，不可手術性肝癌降期轉化率明顯提高，但有效性和安全性常受肝功能、腫瘤異質性等因素影響。在“精準醫療”模式的推動下，通過聯合基因檢測等方法能夠構建更具個體化的治療方案，有效地保證轉化治療成功率。

2.5 針對余肝體積不足的治療

部分中晚期肝癌患者存在術后剩余肝臟體積少、肝臟功能儲備不足等情況，此時行肝臟切除術，術后患者可能因肝衰竭死亡。

2.5.1 門靜脈栓塞治療 門靜脈栓塞術(preoperative portal vein embolization，PVE)或門靜脈結扎(portal vein ligation，PVL)主瘤所在半肝，PVE可使栓塞側肝臟萎縮、對側肝臟代償性肥大，增大術后剩余肝臟體積，提高手術切除率和安全性，使不能直接手術切除的肝癌患者獲得手術切除的機會，相較于肝正常的肝癌患者，慢性肝病的肝癌患者行PVE引起的剩余肝臟體積肥大明顯降低了術后并發癥的發生率，術后生存預后無明顯差異[30]。

2.5.2 聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS) ALPPS適用于預期殘余肝臟體積占標準肝體積不足30%～40%的患者，主要分為結扎門靜脈+原位肝劈裂術和肝大部分切除術兩大步驟：Ⅰ期，門靜脈結扎+原位肝劈裂術，誘導剩余肝臟體積快速增生；Ⅱ期，肝內腫瘤切除術(R0切除)，若暫無手術指征，則行TACE 、免疫治療、靶向治療等。張遠標等[21]通過經皮微波或射頻消融肝實質分隔聯合門靜脈栓塞計劃性肝切除術替代ALPPS治療，成功轉化剩余肝臟體積不足的不可切除性肝癌患者，獲得根治性手術機會。但該手術的圍手術期病死率和并發癥發生率較高，感染和膽漏是ALPPS術后最主要的并發癥[3]。

2.6 聯合治療 影響中晚期肝癌患者手術的因素較多，單一治療存在局限性，結合患者動態復查情況，通過MDT評估并制訂個體化的聯合治療方案，如：TACE+靶向治療/免疫治療、TACE+PVE、局部放療+靶向治療等，待患者轉化治療成功后再次行MDT評估患者病情及肝切除術或肝移植時機，以改善遠期預后。

3 結語

近年來，盡管肝癌診療技術不斷更新，但仍有約 70%的原發性肝癌患者在確診時已錯過了最佳手術時機。肝切除術、肝移植依然是改善遠期預后甚至治愈的最佳治療手段。對于不可切除性肝癌，上述治療方法能夠有效地使部分患者成功降期轉化，從而獲得手術機會。因此，有效的轉化治療為中晚期肝癌的治療提供了新的思路和方法。

作者貢獻聲明：江杰負責課題設計，資料分析，撰寫論文；徐源通、褚光參與修改論文；胡宗強、陳剛負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。