骨科微生物力學研究進展

賀祖斌 陸曉生

[專家介紹]陸曉生，主任醫師、研究員、教授、醫學博士、碩士研究生導師，曾到北京積水潭醫院、歐洲德布勒森大學等國內外醫療機構深造。廣西第一批高層次人才、廣西“新世紀十百千人才工程”第二層次人選、自然科學系列研究員、自治區五一勞動獎章獲得者。現任百色市婦幼保健院黨總支書記、院長。兼任中國肢殘康復專業委員會青年委員會常委、廣西醫院經營管理專業委員會委員、廣西中西醫結合學會外科分會常委、廣西醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病學分會常委、廣西醫師協會理事、 廣西醫師協會骨科醫師分會小兒骨科專業委員會常委、中國中西醫結合學會骨傷科分會第八屆委員會骨搬移治療糖尿病足及微血管網再生專家工作委員會常委、廣西醫師協會第一屆骨科醫師分會外固定專業委員會副主任委員。長期從事骨關節創傷、脊柱基礎和臨床研究，連續4年榮獲全國暨國際骨科學術大會獎學金并作學術報告。發表專業論文20余篇（含SCI收錄）。獲7項國家專利授權;主持科研獲獎6項，獲省部級科研立項資助和省部級科技進步獎，獲廣西科技進步二等獎1項。

【摘要】 生物力學在骨科無時無刻、無處不在，無論是長骨、短骨或者扁骨結構中，抑或在各種骨折、畸形、腫瘤等手術中。骨骼受力性能好，所受應力分布合理，力學系統通過平衡各種應力狀態以適用人體的各種體位和活動。Wolff定律指出骨骼生長過程中在力學刺激下可改變其結構，應力刺激可促進骨形成，應力刺激缺失則可引起骨丟失，即用進廢退;對骨產生的應力包括壓應力、牽張應力和流體剪應力;應力狀態下的骨形成與重建在于其局部的成骨細胞和破骨細胞功能改變。課題組從微觀上對骨科生物力學的研究進行綜述。

【關鍵詞】 生物力學;成骨細胞;破骨細胞

中圖分類號：R684 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.10.001

【Abstract】 ? Biomechanics is ubiquitous in orthopedics， whether it is in the structures of long bones， short bones or flat bones， or in various operations such as fractures， deformities， tumors， etc. Bone has good mechanical performance and reasonable stress distribution， and the mechanical system is suitable for various postures and activities of the human body by balancing various stress states. Wolff's law indicates that the structure of bones can be changed under mechanical stimulation during the growth process. Stress stimulation can promote bone formation， and loss of stress stimulation can cause bone loss， that is， "use it or lose it". Stress on bones includes compressive stress， tensile stress and fluid shear stress;bone formation and reconstruction under stress is due to changes in the function of local osteoblasts and osteoclasts. The research group review the research of orthopedic biomechanics from the microscopic point of view.

【Key words】 biomechanics;osteoblasts;osteoclasts

對于應力狀態下骨變化的規律，德國醫學博士Wolff提出了Wolff定律：力學刺激下的骨骼在生長過程中可改變其結構，應力刺激可促進骨形成，應力缺失則可引起骨丟失，即用進廢退。骨形成與重建需要適當的應力刺激，研究發現運動量增加10%～30%其骨密度增加3.13%～8.61%。而應力刺激強度及頻率的不同可影響成骨，過低或過高振動強度和頻率均不利于成骨[1～2]。ZHOU等[3]用微型CT掃描全身振動的骨骼，發現振動是通過改善微管結構刺激骨重塑的，從基因角度論證了全身振動刺激成骨作用要強于骨吸收。骨折斷端成骨細胞（OB）數量的增加及骨折斷端愈合離不開機械應力的刺激。應力刺激下的骨塑形和骨重建是通過破骨細胞的骨吸收作用和成骨細胞骨形成作用所觸發的[4]，破骨細胞和成骨細胞的功能激活可由激素、細胞因子或機械刺激引起局部產生的信號分子等多種因素決定。骨細胞感受到機械應力作用而發生骨應力改變，激活力學傳導通路促使成骨細胞與破骨細胞作出反應。為了深入探索，課題組決定對不同壓應力、牽張應力及流體剪應力（FSS）狀態下的成骨細胞和破骨細胞功能改變的研究進行綜述。

1 不同應力狀態下的成骨細胞與破骨細胞

成骨細胞來源于內外骨膜和骨髓中基質內的間充質始祖細胞的分化，是骨形成的主要功能細胞，負責骨基質的合成、分泌和礦化。成熟的成骨細胞可被不同種類的激素或生長因子激活而提高胞漿cAMP的水平刺激DNA和膠原的合成。成骨細胞是重要的感受與效應細胞，應力作用下內源性細胞骨架、離子通道及非膠原蛋白等途徑較早而快速地響應機械應力刺激，通過多種信號通路將應力刺激信號轉化為細胞內化學傳導信號，并將化學信號傳遞到相應的效應靶點而觸發成骨效應[5～6]。機械應力刺激導致的細胞因子和信號通路的改變在此過程中起關鍵作用，BMPs及Wnt/β-catenin通路是目前最重要的信號通路。SOST通過對β-catenin在成骨細胞中的磷酸化的阻礙作用可抑制Wnt信號通路[7]。破骨細胞是由骨髓中的髓系祖細胞分裂為增殖性單核吞噬細胞即為破骨細胞的前體，進入血液后在信號因子作用下進入骨組織結構中，經化學因子、轉錄因子、細胞因子等相關因素作用下分化融合形成多核成熟破骨細胞，再被活化成具有破骨功能的破骨細胞。破骨細胞不具備有絲分裂功能，是隸屬單核巨噬細胞系統的一種終末細胞。增殖性單核吞噬細胞經過血液循環滲透進入到骨表面而啟動破骨細胞的骨吸收作用。破骨細胞前體在NF-κB受體活化因子配體（RANKL）和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）作用下分化成破骨細胞，M-CSF和RANKL是破骨細胞形成和分化必不可少的細胞因子。破骨細胞發生破骨作用時自身細胞骨架重構而產生縫合區、褶皺緣、基底區和功能分泌區多種結構。褶皺緣深面為富含初級溶酶體和吞噬小泡的小泡區，溶酶體內蛋白酶可降解細胞外基質，而H離子可溶解礦物質，其分解產物被吞噬形成囊泡，繼而轉運到功能分泌區排出細胞外[8]。破骨細胞在骨折愈合各個時期的活性明顯強于成骨細胞，吞噬能力強，骨吸收遠大于骨形成力度。

1.1 壓應力的作用

1.1.1 壓應力對成骨細胞功能的影響 生理狀況下外力作用于成骨細胞，動態壓應力的持續刺激作用對成骨細胞的成骨功能產生重要作用。KOYAMA等[9]的研究顯示在3.0 g/m2持續的靜壓力時可誘導破骨細胞骨吸收和刺激成骨細胞釋放炎性細胞因子。動態壓力使成骨細胞聚集并加速分化，適當的壓應力可刺激BMSCs向成骨細胞分化，并刺激成骨細胞增殖及成骨細胞胞外基質合成，增強骨折部位MSCs中堿性磷酸酶（ALP）活性及Ⅰ型膠原含量[10～11]。SANCHEZ等[12]研究表明動態壓力通過提升細胞內IL-6水平而促進骨生成。通過ALP的檢測可以判斷在周期性壓外力下成骨細胞的分化情況和早期活性。田林強等[13]研究認為動態壓應力在20～50 mmHg范圍內能上調成骨相關基因水平，而動態壓應力過大則可抑制成骨細胞分化。不施加周期性壓應力的成骨細胞的增殖及成骨活性隨著時間的延續而逐漸增強，較小應力范圍的周期性壓應力在短時間內可顯著刺激成骨細胞的增殖[14]，其機理是細胞外基質形成的細胞骨架在短時間受壓后因形變作用，可發生輕微而緩慢的結構重排和應力分布改變，蛋白位點上相關氨基酸被磷酸化而增強了酶的活性，從而刺激細胞增殖分化[15]，隨著時間延長內源性細胞骨架形變時間過長而受損，從而使增殖被抑制。以壓應力1.0 g/cm2作用于成骨細胞能使環氧合酶2（COX-2）、骨涎蛋白（BSP）等基因表達顯著上調繼而促進成骨的作用。研究發現，高重力可促進細胞凋亡而抑制成骨細胞增殖甚至導致成骨細胞變性壞死，當壓應力>3.0 g/cm2時即對成骨樣細胞的生長產生較大影響，當壓應力>4.0 g/cm2時可導致成骨細胞凋亡，其原因是壓應力過大超過成骨細胞及其分泌的基質所形成的細胞外骨架對壓縮應力承受能力，細胞膜通透性增加，Caspase系統被凋亡蛋白酶和凋亡誘導因子激活而使細胞凋亡，細胞骨架遭變形過度受損致使膜內酶及相關蛋白失活，最終成骨細胞凋亡[16]。

1.1.2 壓應力對破骨細胞的影響 壓應力通過增強成骨細胞活性和減弱破骨細胞活性來影響骨骼發育[17]。正因為如此，從事舉重的運動員其骨密度大于其他項目的運動員。RAW264.7細胞是破骨細胞前體，成熟的破骨細胞可通過RANKL誘導獲得RAW264.7細胞。HAYAKAWA等[18]研究RAW264.7細胞在壓應力下的形成實驗發現，最適合的壓應力使破骨細胞形成速率最快。因此，RAW264.7細胞成熟度受破骨細胞壓應力的強度和持續時間的影響，只有在時間長短、強度大小適合時破骨細胞才能分化成熟。骨保護素（OPG）又叫破骨生成抑制因子（OCIF），OPG可以刺激破骨細胞凋亡和影響破骨細胞分化。RANKL/OPG比率是破骨細胞的功能體現，比值上升時破骨細胞骨吸收能力加強，而下降時則減弱。研究發現，RANKL在加外力4 h后減少達到最低點，而OPG則在1 h減少至最低點，4 h升至最高。OPG/RANKL/RANK系統的激活可左右破骨細胞的功能，引起RANKL與OPG正性調節的壓應力及時間以及壓應變頻率的強弱等最佳數值。壓應力為12 Mpa、頻率為1 Hz、時間為 4 h時為RANKL/OPG正性調節最合理量化值[19]。阮國憲等[20]發現軟骨細胞在周期性壓應力刺激下促進如軟骨細胞NF-κB、SDF-1等促破骨因子的表達。另外在微重力條件下能促進破骨細胞的融合而激活破骨細胞，但并不是破骨細胞分化能力增強。在微重力作用下通過激活破骨細胞相關信號分子加強了破骨前體細胞敏感性和分化能力[21]。張恒等人[22]發現SD大鼠血清生化指標骨堿性磷酸酶（BALP）與抗酒石酸鹽酸性磷酸酶（TRAP）在懸吊4周后升高，其原因可能是在微重力狀態下骨轉換率上升和骨代謝下降，骨礦化能力被抑制和骨吸收強于骨形成。

1.2 牽張應力的作用

1.2.1 牽張應力對成骨細胞功能的影響 牽張刺激通過旁分泌因子和激縫隙連接可刺激成骨細胞的分化和增殖潛能。成骨細胞感應牽拉應力通過微管結構的放大效應傳遞至周邊細胞。500 με的拉伸刺激時刺激成骨細胞分化和增殖，同時其ALP增強，膠原蛋白合成和γ-羧基谷氨酸蛋白分泌增加，而拉應力刺激在1000 με和1500 με時則抑制成骨細胞的成骨功能。通過誘導細胞骨架重組的牽張應力可阻滯細胞進入細胞周期的S期，并通過抑制細胞增殖而促進成骨分化。張苗[23]研究發現，促進BMSCs向成骨分化的機械牽拉機制可能是骨髓間充質干細胞（MSC）通過“lcnRNA H19-microRNA-靶基因”來調控向成骨分化的。MSC移植后在牽張應力預刺激下組織修復能力增強，在組織工程修復中發揮重要作用。Wnt信號通路激活能促進MSC成骨分化[24]，而lnc-RNA對MSC成骨分化發揮了調節作用[25]。LIANG等[26]研究發現在hMSCs的成骨分化過程中lncRNA H19表達上調。lncRNA H19抑制miR-141和miR-22表達進而促進骨生成和Wnt/β-catenin通路的表達。ZHAO等[27]研究發現通過抑制H19表達、降低miR-675表達以及抑制NOMO1蛋白表達可抑制BMSCs的成骨分化。腎連蛋白（NPNT）在調節骨代謝過程中有著重要的作用，是成骨細胞分泌的重要的血管生成因子。機械牽張應力促進成骨細胞分化的同時也使NPNT的表達上調和促進SVEC細胞增殖與遷移，而NPNT作為一種促血管生成因子可促進SVEC細胞的增殖及遷移[28]。

1.2.2 牽張應力對破骨細胞的影響 機械牽張應力通過作用于骨髓的單核巨噬細胞或基質細胞的表達信號因子而抑制破骨細胞分化和融合，從而抑制破骨細胞，牽張應力刺激早期即可抑制與分化融合的相關基因;短期機械應力可下調樹突細胞特異跨膜蛋白（DC-STAMP）及其相關因子對破骨細胞分化與融合造成嚴重影響。載荷中等強度時刺激破骨細胞及其破骨前體細胞的增殖，高強度時對細胞增殖的作用是抑制的，而低強度刺激不影響細胞的增殖。牽張應力作用時間、強度等變化影響破骨細胞分化成熟能力和活性，破骨細胞前體和破骨細胞分化早期與破骨分化的不同階段應力響應是有差異的，機械牽張應力強度不同破骨前體細胞在分化初期和已處于分化期的分化能力均是不同的。牽張應力的增強可使TRAP陽性細胞數量呈增加趨勢。郭大偉等[29]研究證明RAW264.7細胞在間歇性牽張應力作用下可促進破骨細胞分化。在骨應力改建過程中，成骨細胞與破骨細胞前體間的相互作用是破骨細胞發揮破骨功能的重要條件，由于壓力或張力致使破骨細胞承受牽張應力從而產生細胞形變而觸發生物學效應。周期性拉伸應力刺激可影響破骨細胞的形成，在周期性牽張應力和12%形變率作用下早期即對骨髓破骨細胞分化起抑制作用，10%形變率、0.5 Hz拉伸應力可抑制破骨前體細胞分化為破骨細胞。

1.3 流體剪應力的作用

1.3.1 FSS對成骨細胞功能的影響 FSS是骨代謝發揮主要作用的應力刺激，是應力刺激作用于骨骼而引起骨組織微管內液體流動而產生的壓力，骨組織中的腔隙-小管組成的連接網絡起到力學傳感和力學信號轉導的作用。FSS是應力刺激傳遞到骨的主要方式，其可促進BMSCs成骨分化[30～32]，而動態的流體剪應力可以促進成骨細胞分化和增殖，同時抑制成骨細胞凋亡。來自于骨髓內震蕩的壓力所產生的流體靜壓力和流體剪切力可促進成骨分化和成骨。LI等人[33]發現流體剪應力可刺激成骨細胞力學敏感分子環氧合酶-2（COX-2）和PGE-2表達增加。YOUNG等[34]研究證明在骨代謝過程中流體剪切力可誘導COX-2的表達來調節前列腺素（PG）的生成。而JIANG等[35]研究發現成骨細胞中細胞外信號調節激酶 5（ERK5）信號通路是誘導COX-2表達的方式之一。成骨細胞中流體剪應力通過刺激ERK5的活化，使之在成骨細胞的增殖、分化、凋亡中發揮調節作用[36]。骨基質中的基質金屬蛋白酶（MMPs）可以降解骨基質，FSS通過作用于成骨細胞使MMPs表達上調，而基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）能抑制MMPs的降解功能，MMPs和TIMPs的平衡有利于骨重建，MMPs降解細胞外基質而引起信號分子釋放并啟動信號轉導，進而促進Runx-2、c-fos/c-jun、Nmp4/CIZ等基因的表達。AISHA等[37]研究證明流體剪應力可刺激成骨細胞內線粒體的增殖和功能，骨鈣素蛋白和ALP的活性增加能防止細胞凋亡。中等強度的流體剪切力作用0.5～1小時后可促進成骨細胞增殖，而流體剪切力過強反而會抑制成骨細胞的分化和增殖[38]。

1.3.2 FSS對破骨細胞的影響 FSS在一定強度范圍內能增強破骨細胞的破骨作用及骨吸收功能，在最佳的力學強度與作用時間下破骨細胞的功能增強最明顯[39]。流體剪應力在液體流豐富區域（破骨細胞的活動區）可刺激破骨細胞分化及發揮破骨功能。骨內膜血流系統、淋巴組織系統的淋巴液和骨組織細胞間液的壓力梯度均能在骨細胞表面產生流體剪應力。研究發現在20 dyne/cm2以內的力而產生的流體剪應力可使破骨細胞沿著力的方向移動[40]。研究流體剪應力對TRAP的影響時，破骨細胞在16.08 dyne/cm2時骨吸收的陷窩面積最大，破骨細胞TRAP活性最強。抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）是破骨細胞活性良好的標志物，血清中TRACP值的大小反映了骨新陳代謝狀況。鈣震蕩（CO）是細胞內信息傳遞的重要方式，在流體剪應力作用下細胞內的鈣含量升高到峰值后逐漸降低到基礎水平為一個反應峰，部分細胞出現多個反應峰就形成了鈣震蕩，RANKL和RANK的結合就能激發破骨細胞出現鈣震蕩。流體剪應力刺激可上調破骨細胞內c-Fos基因表達，從而促進破骨細胞的形成與分化。破骨細胞前體細胞及破骨細胞內c-Fos基因和蛋白在RANKL-RANK受配體結合后的刺激下表達增加，同時誘導細胞發生鈣振蕩，單核細胞融合形成破骨細胞。鈣震蕩可刺激破骨細胞分化為多細胞核破骨細胞。流體剪應力刺激能夠抑制RANKL和促進OPG生成，從而抑制破骨細胞的分化。破骨細胞成熟程度與其細胞融合程度及細胞核數量有關，融合的細胞、細胞核越多則破骨細胞越成熟。

2 小結

骨科的任何病理和生理與生物力學息息相關，Wolff定律在骨科骨折內固定手術、各種畸形矯正手術中無時不體現，通過對成骨細胞和破骨細胞對不同應力刺激所發生的功能變化而使骨結構發生改變的研究，進一步解釋和印證了Wolff定律，從微觀上剖析了Wolff定律的機制和不同應力作用的骨重建的變化;對骨折固定手術、畸形矯正手術等骨科治療術后骨結構變化具有重要的指導意義。期待我們通過對生物力學在骨科的研究，將更加深入探索人體運動系統的奧秘。

參 考 文 獻

[1] BRAMLETT H M， DIETRICH W D， MARCILLO A， et al.Effects of low intensity vibration on bone and muscle in rats with spinal cord injury[J].Osteoporos Int， 2014， 25（9）：2209-2219.

[2] ZHANG R， GONG H， ZHU D， et al.Seven day insertion rest in whole body vibration improves multi-level bone quality in tail suspension rats[J].PLoS One， 2014，9（3）：e92312.

[3] ZHOU Y， GUAN X， LIU T， et al.Whole body vibration improves osseointegration by up-regulating osteoblastic activity but down-regulating osteoblast-mediated osteoclastogenesis via ERK1/2 pathway[J].Bone，2015，71：17-24.

[4] 徐衛國.廢用性骨質疏松癥的骨生物力學研究進展[J].中華骨科雜志，2017，37（14）： 879-887.

[5] 孫芳芳，劉琳.牙周治療與正畸療效研究進展[J].中國實用口腔科雜志，2017，10（5）：317-320.

[6] ARYAEI A，JAYASURIYA A C.The effect of oscillatory mechanical stimulation on osteoblast attachment and proliferation[J].Mater Sci Eng：C，2015，52：129-134.

[7] 柏思羽，陳悅，戴紅衛，等.機械壓應力下骨硬化蛋白對成牙骨質細胞功能影響及機制的體外研究[J].華西口腔醫學雜志，2019，37（2）：162-167.

[8] ITZSTEIN C，COXON F P，ROGERS M J.The regulation of osteoclast function and bone resorption by small GTPases[J].Small GTPases，2011，2（3）：117-130.

[9] ?KOYAMA Y，MITSUI N，SUZUKI N，et al.Effect of compressive force on the expression of inflammatory cytokines and their receptors in osteoblastic Saos-2 cells[J].Arch Oral Biol，2008，53（5）：488-496.

[10] DAMARAJU S，MATYAS J R，RANCOURT D E，et al.The effect of mechanical stimulation on mineralization in differentiating osteoblasts in collagen-I scaffolds[J].Tissue Eng Part A，2014，20（23/24）：3142-3153.

[11] 朱聰，黃國鋒，江惠祥，等.間歇式軸向壓應力對組織工程骨種子細胞的黏附增殖與成骨分化促進作用的研究[J].中華細胞與干細胞雜志（電子版），2018，8（6）：334-342.

[12] SANCHEZ C，GABAY O，SALVAT C，et al.Mechanical loading highly increases IL-6 production and decreases OPG expression by osteoblasts[J].Osteoarthritis Cartilage，2009，17（4）：473-481.

[13] 田林強，郭風勁，虞姬哲，等.動態壓應力促進大鼠成骨細胞成熟分化的基因水平研究[J].中華物理醫學與康復雜志，2012，34（3）：178-181.

[14] 王碧超，付雪飛，朱銘慧，等.周期性壓應力對成骨細胞增殖及活性的影響[J].貴州醫科大學學報，2018，43（1）：30-33，66.

[15] IWAWAKI Y，MIZUSAWA N，IWATA T，et al.MiR-494-3p induced by compressive force inhibits cell proliferation in MC3T3-E1 cells[J].J Biosci Bioeng，2015，120（4）：456-462.

[16] 李軍，宋光明，孫明林，等.淫羊藿苷對高重力下成骨細胞MC3T3-E1增殖與凋亡的影響[J].中國醫藥導報，2017，14（6）：19-23.

[17] IWAMOTO J.Effect of exercise on developing bone mass and cortical bone geometry[J].Clin Calcium，2011，21（9）：1323-1328.

[18] HAYAKAWA T，YOSHIMURA Y，KIKUIRI T，et al.Optimal compressive force accelerates osteoclastogenesis in RAW264.7 cells[J].Mol Med Rep，2015，12（4）：5879-5885.

[19] YOU L，TEMIYASATHIT S，LEE P，et al.Osteocytes as mechanosensors in the inhibition of bone resorption due to mechanical loading[J].Bone，2008，42（1）：172-179.

[20] 阮國憲，高麗卿，鄧立.周期性壓應力誘導髁突軟骨細胞分泌促破骨因子的研究[J].口腔醫學研究，2019，35（4）：372-376.

[21] SAXENA R，PAN G，DOHM E D，et al.Modeled microgravity and hindlimb unloading sensitize osteoclast precursors to RANKL-mediated osteoclastogenesis[J].J Bone Miner Metab，2011，29（1）：111-122.

[22] 張恒，任寧濤，劉寧，等.模擬失重雌雄大鼠骨密度、骨代謝指標與骨折風險的相關性[J].武警醫學，2016，27（6）：545-549.

[23] 張苗.LncRNA H19對機械牽張骨髓間充質干細胞成骨分化的影響研究[D].上海：上海體育學院，2019.

[24] CHEN E E M，ZHANG W，YE C C Y，et al.Knockdown of SIRT7 enhances the osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells partly via activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway[J].Cell Death Dis，2017，8（9）：e3042.

[25] YANG Q，JIA L，LI X，et al.Long noncoding RNAs：new players in the osteogenic differentiation of bone marrow-and adipose-derived mesenchymal stem cells[J].Stem Cell Rev Rep，2018，14（3）：297-308.

[26] LIANG W C，FU W M，WANG Y B，et al.H19 activates Wnt signaling and promotes osteoblast differentiation by functioning as a competing endogenous RNA[J].Sci Rep，2016，6：20121.

[27] ZHAO N，ZENG L，LIU Y，et al.DLX3 promotes bone marrow mesenchymal stem cell proliferation through H19/miR-675 axis[J].Clin Sci （Lond），2017，131（22）：2721-2735.

[28] 仝曉陽.機械牽張成骨細胞對NPNT的調控作用[D].上海：上海體育學院，2018.

[29] 郭大偉，張春艷，楊芳，等.間歇性張應力對小鼠單核/巨噬細胞RAW264.7分化成熟的影響[J].中國口腔種植學雜志，2015，20（4）：151-154，148.

[30] 楊屹羚，張鵬，江凌勇.流體剪應力在骨髓基質干細胞成骨向分化中作用機制的研究進展[J].醫用生物力學，2018，33（4）：378-382.

[31] STAVENSCHI E，LABOUR M N，HOEY D A.Oscillatory fluid flow induces the osteogenic lineage commitment of mesenchymal stem cells：The effect of shear stress magnitude，frequency，and duration[J].J Biomech，2017，55：99-106.

[32] HU K，SUN H，GUI B，et al.TRPV4 functions in flow shear stress induced early osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells[J].Biomed Pharmacother，2017，91：841-848.

[33] LI J，ROSE E，FRANCES D，et al.Effect of oscillating fluid flow stimulation on osteocyte mRNA expression[J].J Biomech，2012，45（2）：247-251.

[34] YOUNG S R L，HUM J M，RODENBERG E，et al.Non-overlapping functions for Pyk2 and FAK in osteoblasts during fluid shear stress-induced mechanotransduction[J].PLoS One，2011，6（1）：e16026.

[35] JIANG J，ZHAO L G，TENG Y J，et al.ERK5 signalling pathway is essential for fluid shear stress-induced COX-2 gene expression in MC3T3-E1 osteoblast[J].Mol Cell Biochem，2015，406（1/2）：237-243.

[36] 董海濤，盛曉赟，李鵬，等.周期性流體剪切力對成骨細胞增殖影響機制的實驗研究[J].中國矯形外科雜志，2012，20（3）：255-258.

[37] AISHA M D，NOR-ASHIKIN M N，SHARANIZA A B，et al.Orbital fluid shear stress promotes osteoblast metabolism，proliferation and alkaline phosphates activity in vitro[J].Exp Cell Res，2015，337（1）：87-93.

[38] LI P，MA Y C，SHENG X Y，et al.Cyclic fluid shear stress promotes osteoblastic cells proliferation through ERK5 signaling pathway[J].Mol Cell Biochem，2012，364（1/2）：321-327.

[39] LI P，LIU C L，HU M，et al.Fluid flow-induced calcium response in osteoclasts：signaling pathways[J].Ann Biomed Eng，2014，42（6）：1250-1260.

[40] LIU C，BAEK S，KIM J，et al.Effect of static pre-stretch induced surface anisotropy on orientation of mesenchymal stem cells[J].Cell Mol Bioeng，2014，7（1）：106-121.

（收稿日期：2020-06-09 修回日期：2020-06-23）

（編輯：潘明志）