G6PD缺乏癥基因突變與臨床伴發疾病關系的研究進展

何麗橋 王俊利 李妹燕 陳發欽

【關鍵詞】 G6PD缺乏癥;基因突變;伴發疾病

中圖分類號：R722.11 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.10.013

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）是催化磷酸戊糖途徑的一種限速酶，通過還原型輔酶Ⅱ（NADPH）調節細胞氧化還原穩態，以保護細胞免受氧化損傷。G6PD缺乏癥屬于X染色體連鎖不完全顯性遺傳，男性半合子酶活性呈顯著性缺乏，女性雜合子酶活性變化范圍較大，介于正常至重度降低之間[1]。臨床上表現多樣，包括蠶豆病、藥物性或感染性溶血、新生兒病理性黃疸進而神經系統損害甚至死亡，平時可無臨床癥狀。如何預防和避免溶血性疾病的發生和發展顯得尤為重要，本文就該病基因突變的區域分布與臨床伴發疾病關系的研究進展作如下綜述。

1 G6PD缺乏癥基因突變區域分布特征

迄今為止，全球約有4億人受累，約200種G6PD基因變異型已被鑒定，G6PD缺乏癥高發地區與瘧疾流行地區具有高度一致性，在非洲、亞洲、地中海和中東等地區，G6PD缺乏癥的發生率最高，達15%～26%[2]。

由于人群淵源不同和自然選擇、遺傳漂變等因素的作用，我國不同地域和民族群體之間的G6PD缺乏癥發生率相差甚遠，呈“南高北低”分布，以廣西、廣東、海南為高發區，個別地區達40%以上[3]。G6PD缺乏癥在不同地區人群發生率和突變類型不盡相同，傣族（17.4%）和壯族（14.1%）的G6PD缺乏癥發生率最高，其中G6PD Kaiping（c.1388G>A）、Canton（c.1376G>T）和Gaohe（c.95A>G）是導致中國人G6PD缺乏癥的主要等位基因類型[4]。云南省相近地區的傣族、彝族、苗族和白族，彼此之間的G6PD缺乏癥發生率和突變譜相差甚遠：西雙版納州的傣族G6PD缺乏癥發生率9.73%，而大理的白族未發現該病存在;G6PD Valladilid（c.406C>T）僅發現于楚雄地區的彝族，而文山地區的苗族則可見高比例的G6PD Chinese-4（c.392G>T）;在同一民族的不同群體中，如廣東中部和北部的漢族與江西南部贛州的漢族，G6PD缺乏癥突變譜相近，但發生率有明顯差異[5]。這些均提示我國人群G6PD缺乏癥發生率和突變譜跟人群的遺傳淵源有關。G6PD等位基因類型和種族起源的關聯一直是研究G6PD基因的熱點。

2 G6PD缺乏癥基因突變與臨床伴發疾病的關系

2.1 G6PD缺乏癥基因突變對伴發疾病的正向保護作用

2.1.1 G6PD缺乏與瘧疾 人類G6PD基因是受瘧疾正向選擇作用最明顯的基因之一。人類基因組上的多數變異是中性或接近中性，倘若某一變異受到強烈的選擇作用，與之相關的遺傳印記短時內在中性背景中凸顯出來[6]。LIANG等學者[7]通過對非洲人群的G6PD基因檢測，發現G6PD等位基因顯著降低該人群感染惡性瘧原蟲的危險性，不同類型G6PD等位基因和不同G6PD酶活性水平個體對瘧原蟲感染密度亦有差異。在東南亞地區觀察到G6PD Mahidol（c.487G>A）和G6PD Viangchan（c.871G>A）等位基因突變發生率最高，推測這是該地區長期瘧疾選擇壓力的結果，同時發現降低了間日瘧原蟲感染的密度，受到間日瘧原蟲賦予選擇壓力作用的證據[8]。ZHANG等[9]在應力不變情況下，G6PD缺陷紅細胞膜硬度增加及變形性降低，不利于瘧原蟲裂殖子的入侵，惡性瘧疾易感性降低。CHU等[10]在治療間日瘧過程，發現G6PD缺陷患者在服用氯喹后致嚴重貧血，提示氯喹在G6PD缺陷患者可能存在與其他相似的醫源性溶血潛能。在排除G6PD缺乏癥情況下，與單獨使用氯喹相比，聯合應用伯氨喹治療和預防復發性瘧原蟲血癥，第42天后減少瘧疾藥物誘導溶血的風險[11]。這些數據的展示對G6PD缺乏癥是否作為瘧原蟲的一種保護因素有待更大的科研數據的支撐，同時為尋找新的靶向抗瘧藥物奠定了基礎。

2.1.2 G6PD缺乏與地中海貧血 G6PD在新生的紅細胞中活性較高。泰國的同行研究發現不同類型的地中海貧血與G6PD缺乏癥為共同遺傳，地中海貧血HbE雜合型（HbB：C.79G>A）和G6PD突變位點（c.871G>A）在該地區新生兒和成人中均占主導地位[12]。血紅蛋白H病（HbH）組與重型地貧組的G6PD活性均比輕型地貧組顯著升高，HbH組與重型地貧組的G6PD活性比較卻無差異，說明G6PD酶在地貧患者慢性溶血體內，為刺激機體代償產生紅細胞而引起其活性升高[13]。PENGON等[14]發現合并G6PD缺乏癥的地中海貧血患者，比單純遺傳地中海貧血者更容易導致紅細胞病理性惡化。據此，G6PD可作為診斷地中海貧血的輔助指標，在地中海貧血高發區人群進行G6PD檢測，在一定程度上將可有效預防地中海貧血的發生，為降低出生人口缺陷、提高人口質量提供新的途徑。

2.2 G6PD缺乏癥基因突變對伴發疾病的負面影響2.2.1 G6PD缺乏與溶血 越來越多的證據表明，已知一些藥物、食物和化學物質等在G6PD缺乏個體中引發致命溶血性貧血。在鐮狀細胞病兒童輸血治療研究中，輸注G6PD缺乏的紅細胞可能會導致其存活期縮短進而出現輸血療效下降[15]。通過G6PD不同狀態對紅細胞儲存和輸血結果的對比，于紅細胞冷藏期間，G6PD缺陷的紅細胞暴露于促氧化藥物和感染后發生急性溶血[16]。由此，為避免嚴重的溶血，在獻血或輸血前篩查了解G6PD基因型與酶缺乏的表型之間的關系顯得尤為重要。

2.2.2 G6PD缺乏與機體細胞生長、胚胎發育 研究表明，G6PD狀態的改變影響細胞代謝途徑，不足的G6PD活性導致細胞生長遲緩和死亡。G6PD活性的增加提高了NADPH水平和保護機體免受活性氧（ROS）的有害影響，實現保護小鼠免受氧化損傷，對衰老功能的衰退具有重要的保護作用，實現延長小鼠的健康壽命[17]。CHEN等[18]在小鼠、線蟲模型胚胎研究中，發現G6PD缺陷胚胎甘油磷脂代謝異常導致胚胎發育異常，當胚胎完全缺乏G6PD活性時，甚至出現線蟲胚胎致死，證明脂質代謝紊亂是導致G6PD缺乏的線蟲胚胎發育異常的主要因素。由此，G6PD在促進細胞生長、胚胎正常發育及抗氧化功能中起著舉足輕重的作用。

2.3 G6PD缺乏癥基因突變對伴發疾病的促進/阻礙作用

2.3.1 G6PD缺乏與炎癥感染 既往研究已明確，NADPH在維持抗氧化防御具有極其重要的作用。YEN等[19]發現G6PD缺乏或G6PD基因敲除的機體致炎癥小體激活，細菌清除能力受損，對病原體易感性增強。G6PD的缺乏增加心血管疾病的風險，盡管其潛在機制尚未明了，推測在動脈粥樣硬化形成的早期階段，重要的氧化應激保護通路的喪失，可能起著至關重要的作用[20]。G6PD抑制劑可降低小鼠氣道炎癥，表明G6PD的激活與急性肺損傷氧化炎癥的增強有關[21]。通過降低G6PD的表達和活性，進而減輕氧化和炎癥應激反應，從而達到減緩大鼠肝臟的脂肪變性[22]。以上研究表明，G6PD既是促炎又是抗炎介質，取決于它參與器官的表達。

2.3.2 G6PD缺乏與腫瘤 近年來研究發現，調節G6PD水平的變化可以促進腫瘤細胞增殖或凋亡。ZHANG等[23]研究發現G6PD的表達與結腸癌的增殖和侵襲性呈正相關。在肝細胞癌的研究中G6PD的上調與較高的腫瘤分級、腫瘤復發率升高和患者生存率下降相關[24]。抑制G6PD后，60%的體外侵襲被抑制，從而抑制體內惡性腫瘤的增殖和轉移[25]。G6PD缺乏患者患內皮源性癌癥（如胃、結腸和肝臟）的易感性風險比酶活性正常者降低，而對外胚層/中胚層來源癌癥無明顯危險[26]。由此證明G6PD在腫瘤形成、增殖和分化中發揮了非常重要作用，提示臨床上可量化G6PD活性作為衡量腫瘤惡性程度的指標。G6PD缺乏對腫瘤的影響需進一步研究，以更好地了解和利用戊糖磷酸途徑對來源于不同胚層的癌細胞進行調控。

3 G6PD缺乏癥基因突變成為伴發疾病的高危因素

3.1 G6PD缺乏與新生兒病理性黃疸 G6PD遺傳變異和缺乏是新生兒高膽紅素血癥的危險因素[27]。同一基因位點的多態性與高膽紅素血癥在不同區域和人群有差異[28]。研究發現Mahidol（C.487G>A）導致急性核黃疸，甚至引起嬰兒死亡[29]。因此，研究G6PD基因突變對新生兒病理性黃疸的影響，有助于提高我們對該病的防控意識，避免核黃疸等并發癥的發生。

3.2 G6PD缺乏與糖尿病 G6PD缺乏癥可能是糖尿病的危險因素。高糖抑制G6PD的表達和活性，導致氧化應激增加和β細胞凋亡，在G6PD缺乏的小鼠中觀察到較小的胰島和糖耐量受損，表明G6PD缺乏本身導致β細胞功能障礙和死亡，G6PD在β細胞功能和存活中起著重要作用[30]。通過對孕婦的研究表明，G6PD活性與空腹血糖呈正相關，G6PD活性升高增加妊娠期糖尿病（GDM）發病風險[31]。G6PD缺乏的空腹血糖/糖化血紅蛋白（FG/HbA1c）比值明顯高于G6PD正常者，提示FG/HbA1c比值是糖尿病患者篩查G6PD缺乏的良好指標，但極端高血糖的情況除外[32]。可見，理解G6PD在糖尿病發病機制中的作用及對G6PD調控的研究將是今后治療糖尿病的新靶點。

4 小結與展望

G6PD缺乏癥在瘧疾、地中海貧血等流行地區為高發，G6PD基因突變在一定程度上可作為該類疾病的保護因素，掌握G6PD等位基因類型與伴發疾病的調控機制，對治療和預防溶血性危機的發生和發展已被揭示。在研究機體細胞生長、胚胎發育中，G6PD缺乏癥的負面影響已成為研究學者們探索的方向。在與炎癥的感染和腫瘤的發生、發展及侵襲方面，G6PD缺乏癥基因突變是一把雙刃劍，如何通過不同的調節機制達到有效控制心血管疾病及源于不同胚層癌癥的增殖和轉移尚在探索階段，有待深入研究。G6PD缺乏癥是病理性黃疸、糖尿病的高危因素之一，世界衛生組織已提倡對新生兒G6PD的廣泛篩查，以確保更早地發現G6PD缺乏癥患兒，相信在不斷的探索中，更好地預防觸發因素并及時采取良好的治療方法，人們生活質量提高將會取得更大的進展。

參 考 文 獻

[1] ?BELFIELD K D，TICHY E M.Review and drug therapy implications of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency[J].Am J Health Syst Pharm，2018，75（3）：97-104.

[2] ?ONG K I C，KOSUGI H，THOEUN S，et al.Systematic review of the clinical manifestations of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in the Greater Mekong Subregion： implications for malaria elimination and beyond[J].BMJ Glob Health，2017，2（3）：e000415.

[3] ?WU H M，ZHU Q Y，ZHONG H，et al.Analysis of genotype distribution of thalassemia and G6PD deficiency among Hakka population in Meizhou City of Guangdong Province[J].J Clin Lab Anal，2019：e23140.

[4] ?YU F T，ZHANG S F，CHEN B H，et al.Evaluation of the diagnostic accuracy of the CareStart?e ?glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency rapid diagnostic test among Chinese newborns[J].J Trop Pediatr，2020：fmaa003.

[5] ?詹小芬，張芹，周露，等.云南省西雙版納州傣族G6PD缺陷癥發生率及突變譜研究[J].分子診斷與治療雜志，2015，7（2）：83-86.

[6] ?DEPINA A J，PIRES C M，ANDRADE A J B，et al.The prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in the Cape Verdean population in the context of malaria elimination[J].PLoS One，2020，15（3）：e0229574.

[7] ?LIANG X Y，CHEN J T，MA Y B，et al.Evidence of positively selected G6PD a-allele reduces risk of Plasmodium falciparum infection in African population on Bioko Island[J].Mol Genet Genomic Med，2020，8（2）：e1061.

[8] ?BANCONE G，MENARD D，KHIM N，et al.Molecular characterization and mapping of glucose-6-phosphate dehydrogenase （G6PD） mutations in the Greater Mekong Subregion[J].Malar J，2019，18（1）：20.

[9] ?ZHANG Z Q，CHEN X D，JIANG C R，et al.The effect and mechanism of inhibiting glucose-6-phosphate dehydrogenase activity on the proliferation of Plasmodium falciparum[J].Biochim Biophys Acta Mol Cell Res，2017，1864（5）：771-781.

[10] ?CHU C S，BANCONE G，SOE N L，et al.The impact of using primaquine without prior G6PD testing：a case series describing the obstacles to the medical management of haemolysis[J].Wellcome Open Res，2019，4：25.

[11] ?COMMONS R J，SIMPSON J A，THRIEMER K，et al.The haematological consequences of Plasmodium vivax malaria after chloroquine treatment with and without primaquine：a WorldWide Antimalarial Resistance Network systematic review and individual patient data meta-analysis[J].BMC Med，2019，17（1）：151.

[12] ?BANYATSUPPASIN W，JINDADAMRONGWECH S，LIMRUNGSIKUL A，et al.Prevalence of thalassemia and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in newborns and adults at the ramathibodi hospital，bangkok，Thailand[J].Hemoglobin，2017，41（4/5/6）：260-266.

[13] ?葉偉強，梁知銳，徐耀祥.G6PD活性水平與地中海貧血相關性分析[J].中國實用醫藥，2020，15（6）：95-97.

[14] ?PENGON J，SVASTI S，KAMCHONWONGPAISAN S，et al.Hematological parameters and red blood cell morphological abnormality of Glucose-6-Phosphate dehydrogenase deficiency co-inherited with thalassemia[J].Hematol Oncol Stem Cell Ther，2018，11（1）：18-24.

[15] ?SAGIV E，FASANO R M，LUBAN N L C，et al.Glucose-6-phosphate-dehydrogenase deficient red blood cell units are associated with decreased posttransfusion red blood cell survival in children with sickle cell disease[J].Am J Hematol，2018，93（5）：630-634.

[16] ?KARAFIN M S，FRANCIS R O.Impact of G6PD status on red cell storage and transfusion outcomes[J].Trasfusione Del Sangue，2019，17（4）：289-295.

[17] ?NBREGA-PEREIRA S，FERNANDEZ-MARCOS P J，BRIOCHE T，et al.G6PD protects from oxidative damage and improves healthspan in mice[J].Nat Commun，2016，7：10894.

[18] ?CHEN T L，YANG H C，HUNG C Y，et al.Impaired embryonic development in glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient Caenorhabditis elegans due to abnormal redox homeostasis induced activation of calcium-independent phospholipase and alteration of glycerophospholipid metabolism[J].Cell Death Dis，2017，8（1）：e2545.

[19] ?YEN W C，WU YH，WU C C，et al.Impaired inflammasome activation and bacterial clearance in G6PD deficiency due to defective NOX/p38 MAPK/AP-1 redox signaling[J].Redox Biol，2020，28：101363.

[20] ?PES G M，PARODI G，DORE M P.Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and risk of cardiovascular disease：A propensity score-matched study[J].Atherosclerosis，2019，282：148-153.

[21] ?NADEEM A，AL-HARBI N O，AHMAD S F，et al.Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibition attenuates acute lung injury through reduction in NADPH oxidase-derived reactive oxygen species[J].Clin Exp Immunol，2018，191（3）：279-287.

[22] ?MEJA S ，GUTMAN L A B，CAMARILLO C O，et al.Nicotinamide prevents sweet beverage-induced hepatic steatosis in rats by regulating the G6PD，NADPH/NADP+ and GSH/GSSG ratios and reducing oxidative and inflammatory stress[J].Eur J Pharmacol，2018，818：499-507.

[23] ?ZHANG X M，ZHANG X，LI Y，et al.PAK4 regulates G6PD activity by p53 degradation involving colon cancer cell growth[J].Cell Death Dis，2017，8（5）：e2820.

[24] ?BARAJAS J M，REYES R，GUERRERO M J，et al.The role of miR-122 in the dysregulation of glucose-6-phosphate dehydrogenase （G6PD） expression in hepatocellular cancer[J].Sci Rep，2018，8（1）：9105.

[25] ?MELE L，PAINO F，PAPACCIO F，et al.A new inhibitor of glucose-6-phosphate dehydrogenase blocks pentose phosphate pathway and suppresses malignant proliferation and metastasis in vivo[J].Cell Death Dis，2018，9（5）：572.

[26] ?PES G M，ERRIGO A，SORO S，et al.Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency reduces susceptibility to cancer of endodermal origin[J].Acta Oncol，2019，58（9）：1205-1211.

[27] ?ZHOU J F，YANG C Y，ZHU W B，et al.Identification of genetic risk factors for neonatal hyperbilirubinemia in Fujian Province，southeastern China：a case-control study[J].Biomed Res Int，2018，2018：7803175.

[28] ?CHIDDARWAR A S，D'SILVA S Z，COLAH R B，et al.Genetic variations in bilirubin metabolism genes and their association with unconjugated hyperbilirubinemia in adults[J].Ann Hum Genet，2017，81（1）：11-19.

[29] ?CHRISTENSEN R D，YAISH H M，WIEDMEIER S E，et al.Neonatal death suspected to be from Sepsis was found to be kernicterus with G6PD deficiency[J].Pediatrics，2013，132（6）：e1694-e1698.

[30] ?ZHANG Z Y，LIEW C W，HANDY D E，et al.High glucose inhibits glucose-6-phosphate dehydrogenase，leading to increased oxidative stress and beta-cell apoptosis[J].FASEB J，2010，24（5）：1497-1505.

[31] ?ASADI P，VESSAL M，KHORSAND M，et al.Erythrocyte glucose-6-phosphate dehydrogenase activity and risk of gestational diabetes[J].J Diabetes Metab Disord，2019，18（2）：533-541.

[32] ?CHANG Y S，HSIAO L Y，LIN C Y，et al.Fasting glucose-to-HbA1c ratio is a good Indicator of G6PD deficiency，but not thalassemia，in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Clin Chim Acta，2020，506：9-15.

（收稿日期：2020-03-23 修回日期：2020-04-15）

（編輯：潘明志）-±s）