CD56在多發性骨髓瘤中的研究進展

張彩霞綜述 張國君審校

多發性骨髓瘤是異常漿細胞惡性增殖并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，浸潤骨髓及相關器官引起一系列臨床癥狀的疾病，發病率占血液系統惡性腫瘤的10%[1]。目前，多發性骨髓瘤主要通過瘤細胞比例、血/尿M蛋白及“CRAB”癥狀(血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨病)等進一步確診。骨髓中瘤細胞分布不均及患者臨床表現不典型均可能會影響多發性骨髓瘤的診斷，流式細胞術可準確、客觀、有效地識別瘤細胞表面免疫表型特點，為多發性骨髓瘤的診斷及預后提供指導意義[2]。CD56在多發性骨髓瘤細胞表面的表達情況引起重視，國內外進行了CD56對多發性骨髓瘤預后意義的相關研究，但仍未得出確切結論[3]，本文對CD56在多發性骨髓瘤中的研究進展進行綜述。

1 CD56的起源及表達

白細胞分化抗原CD56是一種跨膜免疫球蛋白，分子量為140 kDa，屬于NCAM亞型[4]，參與細胞的生長和遷移。1990年Van Camp 等首次通過免疫組織化學分析和流式細胞術描述了多發性骨髓瘤患者漿細胞CD56表達強陽性[5]。在造血系統中，CD56一般表達于NK細胞及CD4+/CD8+T細胞表面，而不表達于外周淋巴細胞、單核細胞、粒細胞及CD34+造血干細胞上[6]。正常漿細胞表面幾乎不表達CD56，多發性骨髓瘤瘤細胞表面CD56的陽性率明顯升高，為70%～80%[4，7]，且幼稚漿細胞比成熟漿細胞更易出現CD56表達[8]，因而CD56的表達往往提示惡性漿細胞。

2 CD56在多發性骨髓瘤中的作用

75%的多發性骨髓瘤患者漿細胞表面表達CD56[6-7]。CD56作為神經細胞黏附分子，與骨髓瘤細胞向骨髓基質定位相關,CD56通過錨定骨髓瘤細胞限制其向髓外侵襲介導瘤細胞的歸巢，對骨髓瘤細胞在骨髓中生長發揮作用，而缺乏CD56表達的骨髓瘤細胞更容易遷移至髓外生長[9-11]。有研究認為，人巨細胞病毒感染瘤細胞后會下調細胞表面CD56表達水平，骨髓瘤患者中CD56缺失會導致基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)分泌增加[12-13]，可降解基質中各種蛋白成分，破壞瘤細胞侵襲的組織學環境，從而降解基底膜導致骨髓瘤細胞向髓外侵襲，促進骨髓瘤細胞的侵襲和轉移[7，14]。CD56缺失的骨髓瘤細胞更易發生髓外轉移，且CD56的表達與血漿細胞數呈負相關，提示CD56-的骨髓瘤患者預后可能更差[11]。

CD56-的多發性骨髓瘤細胞可通過PI3K/Akt途徑被白介素-6(IL-6)激活促進細胞增殖：IL-6可磷酸化Akt，上調和下調CD56-的骨髓瘤細胞中細胞周期蛋白D1和蛋白P21的表達，促進瘤細胞增殖；胰島素樣生長因子(IGF-1)磷酸化Akt，激活CD56+骨髓瘤細胞表達細胞周期蛋白D1，促進細胞增殖,而IL-6對CD56+的多發性骨髓瘤無作用[15]。IL-6作為CD56缺失多發性骨髓瘤細胞的促生長因子，在CD56+和CD56-的多發性骨髓瘤患者預后差異中可能發揮重要作用,而IGF-1是否可促進CD56-的骨髓瘤細胞轉化為CD56+的骨髓瘤細胞尚待進一步研究。

此外，轉錄因子也與多發性骨髓瘤細胞表面CD56的表達及對患者的預后相關。轉錄因子SOX4的基因表達可能誘導多發性骨髓瘤細胞表面CD56的表達[16]。Damgaard等[17]則發現，轉錄因子BTBD3、PAX5、RUNX1、MMSET及細胞周期蛋白D1與多發性骨髓瘤細胞表面CD56表達呈正相關，參與疾病的進展、增殖和抗凋亡，進而影響患者的預后。

3 CD56在多發性骨髓瘤中的意義

3.1 CD56表達與多發性骨髓瘤預后及相關影響因素 目前CD56在多發性骨髓瘤中的表達與疾病預后意義的研究存在爭議。理論上，CD56缺失的瘤細胞侵襲性更強，因而生存期更短。邱荃等[10]在研究中也發現,CD56+患者的PFS及OS均較CD56陰性患者有統計學意義。然而有學者認為CD56+患者與CD56-患者的OS及PFS無明顯差異(P>0.05)[3，18]。

有學者提出不同CD56表達患者的預后差異與多發性骨髓瘤的治療方式有關，硼替佐米治療可能改善CD56-表達的MM患者預后。Fan等[13]在160例初診MM患者的研究中認為，CD56+的患者OS較CD56-患者長(P=0.013)，而PFS無明顯差異(P=0.159);非硼替佐米治療組，CD56的表達與OS相關，而硼替佐米組CD56的表達與OS及PFS無關，驗證了上述觀點。而其他學者對采用硼替佐米治療的多發性骨髓瘤患者研究，發現CD56+患者較CD56-患者預后更好[7，19]。因此經硼替佐米治療的多發性骨髓瘤患者預后與CD56表達是否相關目前無法確定。Matevz等[7]在對110例骨髓瘤患者進行分析發現，硼替佐米聯合化療不能克服CD56缺失的負面影響，而經過ASCT的MM患者CD56的表達與疾病的PFS及OS均無關。

也有研究提出在多發性骨髓瘤的治療過程中，CD56的表達可上調或者下調[20]。13例CD56表達陰性的MM患者，經化療達到緩解后有9例患者CD56-表達轉為CD56+表達[4]。CD56的表達下降對骨髓瘤患者的預后意義仍不明確[9，21]。進一步分析骨髓瘤細胞表面CD56的表達在治療前后的改變與疾病預后的關系，或許可進一步明確CD56在MM患者中表達的臨床意義。

3.2 CD56表達與多發性骨髓瘤不良反應的關系 多發性骨髓瘤臨床表現為CRAB，即高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病。有研究認為CD56的表達與MM患者的血清β2-微球蛋白、血肌酐、骨髓漿細胞百分比、M蛋白亞型及腎衰竭無顯著關系[4，19]。Ceran等[11]則發現CD56-組患者血肌酐和β2-微球蛋白水平較高，血小板數較低(P>0.05)，但這些差異均無統計學意義。CD56導致成骨細胞功能下降而在溶骨過程中發揮作用，因而CD56-表達的患者溶骨性破壞發生相對較少。

3.3 CD56表達與多發性骨髓瘤染色體的關系 多發性骨髓瘤患者往往伴發異常染色體核型。趙曉紅等[20]提出CD56+的多發性骨髓瘤患者合并染色體異常核型如1q21+擴增和del(13q14.3)的發生率高于CD56陰性的多發性骨髓瘤患者，差異具有統計學意義(P<0.05)，而IgH、del(13q14)及del(17p)等異常核型未見明顯統計學差異。在多發性骨髓瘤細胞中，CD56的表達下調與t(11；14)易位具有顯著的相關性，也進一步證實t(11;14)易位的骨髓瘤細胞更易侵襲浸潤外周[22]。

4 抗CD56抗體在多發性骨髓瘤中的應用

CD56是一種參與細胞與細胞或細胞與基質之間黏附作用的糖蛋白，其細胞外結構域N端具有5個IgG樣結構域，參與CD56的黏附作用；CD56近膜端有2個纖連蛋白Ⅲ型結構域，介導下游蛋白的信號轉導。氯氟托珠單抗HuN901是一種人源化CD56抗體，與DM1(高效的細胞毒性藥物衍生物)偶聯后形成的HuN901-DM1，選擇性作用于CD56+的骨髓瘤細胞IgG樣結構域，降低CD56的表達，促進CD56+的MM細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用[4，23]。氯氟托珠單抗美爾坦新(IMGN9901)是HuN901的抗體—藥物結合物(ADC)，在一期臨床研究中證實具有長期的安全性和有效性，CD56抗體在瘤細胞內的高親和力是該類抗體治療起效的重要因素，也為多發性骨髓瘤治療提供了新的方向[24-25]。

5 小 結

多發性骨髓瘤是血液系統常見的惡性腫瘤，臨床可通過流式細胞術檢測漿細胞表面的CD56表達水平。理論上認為CD56+的多發性骨髓瘤細胞預后更好，然而經過相關研究，CD56在瘤細胞表面的表達對多發性骨髓瘤患者的預后是否有意義仍無法明確。硼替佐米治療或ASCT可能影響CD56的作用進而影響多發性骨髓瘤患者預后，但相關研究尚不足，且作用機制不明，仍需繼續進行大量相關研究以進一步指導疾病的預后和治療。CD56在骨髓瘤細胞表面表達陽性率較高，因而抗CD56抗體對多發性骨髓瘤患者的長期生存可能具有積極意義，目前已有相關藥物進行臨床試驗獲得一定的成果，期待其應用于臨床延長患者的壽命及提高患者的生命質量。