維生素D在阿爾茲海默病中的作用

陳靜姣 胡松 毛擁軍

目前全球約有4600 萬人患有AD，預計到2050年，這一數字將增加3倍，這個公共衛生問題將帶來巨大的醫療支出［1］。由于目前尚無有效的治療藥物，因此疾病的早期預防受到廣泛關注，其中生活方式的改變尤其重要。流行病學顯示，AD 病人中，維生素D（vitamin D，Vit D）缺乏發生率較高，同時Vit D 被認為與認知功能改變密切相關［2］。本文就Vit D 在AD 中的作用做一簡單介紹。

1 Vit D概述

早在1824年，有人發現魚肝油在佝僂病的治療中起重要作用。1918 年，英國學者證實，佝僂病是一種營養缺乏癥，但當時認為是缺乏魚肝油中的維生素A。1921 年，Elmer McCollum 用破壞了維生素A 的鱈魚肝油進行實驗，發現治療佝僂病并非維生素A 的作用，他將新發現的維生素按照發現順序命名為Vit D［3］。Vit D 為重要的類固醇衍生物之一，只有活性形式的Vit D才能在體內發揮生理功能。Vit D的活性形式包括25-羥維生素D3［25-（OH）D3］、1，25-二羥維生素D3［1，25-（OH）2D3］、24，25-二羥維生素D3 等，其中以1，25-（OH）2D3為主。來源于食物的Vit D 僅能滿足人體需求量的20%［4］，其余大部分Vit D 是在陽光UV-B 作用下由皮膚中的7-脫氫膽固醇分解異構形成。經口和皮膚獲得的Vit D3 進入肝臟，轉化為25-（OH）D3，而后進入腎臟，轉化為1，25-（OH）2D3，其活性是25-（OH）D3的500～1000 倍。1，25-（OH）2D3經血液轉運到靶器官中，與靶器官的核受體（VDRn）或膜受體（VDRm）結合，發揮相應的生物學效應［5-6］。最終活性Vit D在腎臟被代謝滅活［7］。

2 Vit D在AD中的作用

AD 是一種神經退行性疾病，臨床表現為記憶喪失、認知功能下降、日常生活能力減退及精神癥狀行為障礙。其主要病理表現為神經元丟失，腦皮質彌漫性萎縮，β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）斑塊沉積，tau蛋白過度磷酸化形成神經元纖維結，炎癥刺激小膠質細胞活化。雖然關于AD 的研究一直是熱點，但是尚未提出有效的治療方案，目前的治療重點在于改善癥狀及延緩病情進展。

流行病學研究發現，AD 病人Vit D 缺乏的發生率較高，且Vit D 水平與認知功能密切相關。有學者對2004 例中國老年人血清Vit D 與MMSE 評分的相關性進行分析，結果顯示認知障礙病人（MMSE ＜18 分）的血清Vit D 水平（31.9±15.3 nmol/L）顯著低于非認知障礙病人（45.6±19.6 nmol/L），提示Vit D 水平與認知功能具有相關性［8］，且Vit D水平在一定范圍內與認知能力呈正相關［9］。有學者對美國心血管研究所的1658例非癡呆老人隨訪5～6年后，有171例老人發生癡呆，其中102 例為AD，結果表明Vit D缺乏［25-（OH）D3＜50 nmol/L］的老年人AD的發病率明顯升高［10］。血清25-（OH）D3＜50 nmol/L的受試者較Vit D 水平正常者患AD的風險增加21%，25-（OH）D3水平低于20 ng/mL時，老年人認知能力降低的風險增加31%［11］。以上研究提示，Vit D 缺乏的受試者患AD 的風險顯著增加，并且AD 患病風險與Vit D 水平在一定范圍內呈負相關［12］。Pettersen［13］將82 例健康受試者隨機分為高劑量維生素D 干預組（4000 IU/d）及低劑量Vit D 干預組（400 IU/d），干預18 周后發現，高劑量Vit D 干預組的視覺記憶能力較低劑量干預組明顯升高，提示Vit D 水平與高級認知功能，尤其是視覺記憶能力之間存在顯著的正相關，適量補充Vit D 可以在一定范圍內改善認知功能。此外，補充Vit D 可延遲AD 病人精神癥狀的出現，為預防或治療AD 的精神癥狀提供了新的藥物開發方向［14-15］。因此，老年人維持足夠的Vit D水平可能有助于減緩認知能力下降，延緩或預防癡呆尤其是AD 的發病。以上研究均表明，Vit D 的缺乏與AD發病及病人認知功能減退相關。

一些動物試驗也證實，Vit D 缺乏與AD 有相關性。AD 的發病與Aβ的沉積所導致的炎癥反應有關。隨著炎癥因子和趨化因子的表達增加，氧化應激和氮化應激水平不斷加劇，神經凋亡增加。Keeney等［16］給予中年（12月齡）大鼠Vit D缺乏飲食，4～5個月后，大鼠進入老年期，觀察大鼠腦內蛋白改變，結果提示Vit D 缺乏可激活NF-κB 炎癥相關信號通路，誘導下游一氧化氮合酶的表達，加劇腦內氧化應激、氮化應激及神經凋亡。同時，Vit D 也可有效阻止Aβ所導致的神經毒性，抑制IL-6 和TNF-α等炎癥因子的表達［17］，減少一氧化氮合酶的過表達［18］。有研究對轉基因5xFAD（Tg）小鼠（經典AD小鼠模型）及其野生型幼鼠分別補充Vit D3，5個月后對小鼠海馬和皮層基因轉錄情況進行分析，結果顯示，野生型小鼠Vit D3處理前后海馬和皮層共有2211 個差異表達基因，而Tg 小鼠共1277 個差異表達基因；聚類分析顯示，其中39 個與炎癥反應相關，26 個與認知相關，25 個與AD 相關［19］，提示Vit D 可能參與炎癥、認知及AD 的相關通路。以上研究提示，Vit D 缺乏可通過免疫調節作用激活炎癥相關通路，加劇神經凋亡；補充Vit D 可有效減輕Aβ導致的神經毒性，抑制炎癥因子表達。同時Vit D 可以通過降低β-分泌酶（β-amyloid precursor enzyme-1，BACE1）的水平，減少Aβ生成［20］。Vit D 缺乏小鼠腦組織中BACE1 的水平和活性顯著升高［21］。在基因層面上，1，25-（OH）2D3可以通過抑制神經母細胞瘤細胞系中Aβ前體蛋白的啟動子活性來減少Aβ的產生［22］，提示Vit D 可通過多種通路減少Aβ生成。在減少Aβ生成的同時，Vit D 還可以增加Aβ的主要降解酶之一——中性內肽酶（NEP）的水平與活性［22］。有研究顯示，Vit D 缺乏小鼠腦組織中NEP 的表達和活性降低。應用25-（OH）D3處理的神經母細胞瘤細胞，Aβ降解相關酶的表達上調［21］。因此，Vit D 可上調Aβ降解相關酶的表達，促進Aβ的降解。此外，Vit D 可透過血腦屏障，促進Aβ通過血腦屏障由腦向血液轉移，增加小膠質細胞對Aβ的吞噬作用［21］。除了炎癥相關通路及Aβ的生成及降解過程，有研究證實，Vit D 和白藜蘆醇聯用可以逆轉Aβ25-35 導致的細胞毒性和SH-SY5Y 細胞的tau 蛋白磷酸化［23］，這表明Vit D 還可能通過參與tau蛋白磷酸化影響認知功能。

以上研究結果均顯示，Vit D 具有抗炎、免疫調節和神經保護作用，并與神經遞質水平有關。Vit D 可以通過影響Aβ的產生、降解、吞噬及tau 蛋白的磷酸化等途徑參與AD的發病機制［24］。

有研究證實，一些維生素D 受體（VDR）相關基因的多態性與AD 易感性有關，VDR 基因的多態性可能會為篩選需Vit D 治療的病人亞群提供新的生物標志物［15］。體外試驗表明，Aβ可抑制VDR 的表達，降低Vit D 水平和抑制VDR 信號通路［17］。因此，Aβ的沉積也會反過來降低Vit D水平，抑制VDR信號通路。

但是，Vit D 的降低是AD 的危險因素還是由于認知能力及活動的減少而導致的結果尚存在爭議。Olsson 等［25］對1182 例瑞典老年男性進行了長達18 年的長期隨訪，結果顯示Vit D 基線水平與癡呆或認知障礙患病風險無關。但是陰性結果多來源于歐美人群，由于飲食結構及生活方式的不同，歐美人群Vit D 基線水平較中國居民高，所得出的結論是否適合Vit D相對不足的中國人群，需進一步研究驗證。

3 Vit D的缺乏與補充

根據發表在美國骨科協會雜志上的循證臨床綜述，由于慢性疾病、防曬霜使用、飲食來源和吸收不良等問題，全世界約10 億人可能有Vit D 水平缺陷或不足［26］。世界各地的Vit D 水平差異很大，目前共識中充足Vit D水平指的是≥50 nmol/L，75～100 nmol/L被認為是最佳水平。與其他國家地區相比，亞洲國家的Vit D 水平較低。在冬季，中國女性體內的Vit D 含量甚至降至12～13 nmol/L［27］。而北美國家的健康和營養機構調查顯示，其成年人的Vit D 平均水平為49.8 nmol/L［28］。日 本 老 年 人Vit D 的 平 均 水 平 為57.1 nmol/L［29］，而 中 國 老 年 人 的 平 均Vit D 水 平 為43.1 nmol/L［8］，明顯低于其他國家地區。這突出了從全球角度研究Vit D 的重要性。目前認為，個體內Vit D 水平主要通過外周血中25-（OH）D3水平來反映［30］。2019 年6 月8 日，美國糖尿病協會年會（ADA 2019）上，專家提出大多數中國居民Vit D 缺乏或不足，Vit D缺乏已經成為影響我國居民健康的一個重要問題。補充膳食來源的Vit D 一般不會引起中毒，但連續大量攝入化學Vit D 制品有發生Vit D 過量和中毒的風險。食源性的Vit D 及曬太陽是補充Vit D 的最佳方法：未使用防曬霜及其他防曬工具的前提下，每周2～3 次，每次10～30 min 的充分日照時間即可滿足Vit D攝入量的要求，在其他時間可繼續防曬，這樣并不會增加皮膚損傷的風險［27］。有研究顯示，平均日照時間短的國家或地區人群Vit D 水平較低，AD 死亡率較高［31］。這也從側面證實，充足的日照時長可以補充Vit D，而補充Vit D 可以一定程度上減輕年齡相關的腦能量代謝、氧化還原狀態和認知功能的變化［32］。

4 小結

大多數的中國居民Vit D 缺乏或不足，Vit D 缺乏已經成為影響我國居民健康的一個重要問題。Vit D缺乏會增加AD 患病風險，維持合理的Vit D 水平可以改善AD 病人認知水平，延緩精神癥狀的出現。目前我國對Vit D 及AD 關系的臨床研究主要停留在橫斷面研究，不能很好地說明Vit D 與AD 之間的因果關系。期待有關我國不同人群的Vit D 營養狀況及其與健康關系的研究，從而更好地服務臨床，更加有效地防治AD。