磁共振彌散頻譜成像原理及其在神經系統的研究進展

宮智波，陳宏海，劉書峰，沙琳

作者單位：

大連醫科大學附屬第二醫院放射科，大連 116000

磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)依據水分子在人體內的自由彌散運動而進行成像，是一種無創的檢查技術，能夠清晰地顯示一些隱匿微小的病灶，如腦梗死，并且DWI已經廣泛應用于全身[1-5]，能夠反映人體組織內的微觀信息。傳統的DWI為單指數模型，能檢測出所處環境為均勻介質中的水分子的彌散運動[6]，但由于組織內成分多樣，互相影響，水分子所處環境為非均勻介質，故DWI成像并不準確，而基于彌散加權成像的彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)則可利用近似滿足高斯分布的水分子的彌散各向異性和不均勻性組織彌散特征來顯示腦組織內白質纖維束，最常應用于中樞神經系統腦白質纖維束的研究[7-8]。能夠精準地將方向單一的纖維束走行描繪出來。但多數組織的復雜結構導致水分子彌散偏離正態分布，高斯模型的單指數彌散張量模型難以準確揭示水分子的運動狀態，因此引入了彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)。DKI是基于DTI技術的延伸，描繪組織內水分子彌散偏離正態分布的量，峰度信息反映出由多個微觀細胞區復雜的結構造成的非高斯特性[9]，能夠提供機體生理病理狀態下的額外信息。但隨著對神經纖維束的探究越來越詳盡，發現顱內組織的體素內纖維束有多種成分，多種纖維走行，體素內存在纖維束交叉，彎曲，纏繞等情況，同時存在不同的組織類型，導致纖維束各自的彌散大小和方向均不同[10]，此時DTI和DKI在空間分辨率和算法上均有所不足，部分容積效應突出，成像方式不再適用于解釋此類復雜情況，無法準確顯示交叉纖維走行，為了解決這個問題，提出了彌散頻譜成像(diffusion spectrum imaging，DSI)。DSI是一種多b值多方向的q空間成像[11]，通過概率密度函數(probability density function，PDF)來描述非高斯分布的水分子彌散信號，并且以高角度分辨率精確地將縱橫交錯的纖維束描述出來，得到六維(sixdimensions，6D)彌散圖像[12]。并且可以通過計算DSI主要參數廣義分數各向異性(generalized fractional anisotropy，GFA)來判斷纖維束的完整性。Glenn等[13]利用DSI具有嚴格的數學公式和對體素彌散動力學的全面描述，探究了DTI、DKI和DSI映射白質纖維束方向的區別。其結論表明DSI對纖維束方向描述最為準確，DKI降低了DTI在纖維成像中角度估計的誤差。Hagmann等[14]運用DSI技術于2008年首次清晰地顯示了大腦皮層的網絡連接，近年來，有關DSI的研究越來越多，尤其是針對DSI對中樞神經系統解剖結構以及疾病的探究，進一步加深了對中樞神經的認識。

1 DSI的原理及主要參數

根據經典的Stejskal-Tanner成像實驗可以用來測量水分子彌散，此序列施加彌散敏感梯度脈沖，為了獲得水分子的彌散信號，使施加彌散梯度后的MR信號與未施加彌散敏感脈沖的MR信號進行比較。

Stejskal-Tanner公式如下：

其中S△為施加彌散敏感梯度時的MRI信號，S0為未施加彌散敏感梯度時測得的MRI信號，Φ表示體素內的移相(圖1)，假設彌散敏感梯度施加的時間〥遠遠小于第一個與第二個彌散敏感梯度之間的時間間隔△，那么就可以忽略〥，這時水分子的離散相位Φ=q.r，其中q=〥rg，(q為梯度波矢量，r為氫質子的磁旋比，g為彌散梯度)，q與成像時施加的彌散梯度場在數值上有對應的關系，r=x(△)-x(0)表示兩次施加彌散梯度脈沖時水分子的自旋位置。若把體素內水分子的移相均值看作數學期望，那么彌散信號和概率密度函數S△(r)存在如下的傅里葉變換關系：

其中P△(r)(probability density function，PDF)代表平均相對自旋位移的概率密度。

為了排除由組織運動引起(頭動)的相移，通過對MR信號的模量進行傅里葉變換來重建彌散譜得到概率密度函數：

P(r)由傅里葉變換得到，故我們稱之為彌散頻譜。

即使彌散梯度場持續的時間無法忽略，但Wedeen等[15]已經證實，等式(3)仍然成立。

通過對PDF的徑向積分計算出每個體素的定向密度函數(orientation density function，ODF)，并取得局部最大值定義為局部最大彌散方向，重建出纖維束通路。

DSI的主要參數為廣義分數各向異性(generalized fractional anisotropy，GFA)，反映組織內水分子彌散方向的差異性，可以精確地反映軸突或者髓鞘的完整性。當中樞神經系統軸突損傷、水腫、炎癥或者脫髓鞘時，GFA值下降，故可以在無創的情況下，通過GFA值對病人做初步判斷是否有神經纖維的損傷。DSI是一種基于體素的重建模型，為了進一步擴展適應性，Yeh等[16]提出了了廣義Q采樣成像(generalized q-sampling imaging，GQI)，GQI能夠得到定量各向異性(quantitative anisotropy，QA)，標準化定量各向異性(normalized quantitative anisotropy，NQA)等。Kuo等[17]利用特定DSI指標即平均彌散率(mean diffusivity，MSL)和彌散各向異性(diffusion anisotropy，DA)探究癲癇患者的疾病進展。

2 彌散頻譜成像在中樞神經系統中的應用

2.1 DSI對中樞系統微觀解剖結構的顯示

小腦結構復雜，可能受到多種先天性和獲得性疾病的影響，導致其功能和神經回路的改變，因此探究小腦組織的纖維束的結構走行就尤為重要。DSI可用于研究人類小腦系統的纖維束和其連接。Granziera等[18]在人類中首次展示了DSI能闡明人體內小腦神經回路的結構基礎能力。證明了小腦神經元回路的結構：(1)下橄欖核與小腦皮層的連接以及與小腦深核的連接；(2)小腦皮質與深小腦核的連接；(3)上小腦，中小腦，下小腦的深小腦核的連接；(4)上小腦，中小腦，下小腦的復雜纖維交點；(5)深小腦核與紅核，丘腦的連接。DSI對小腦系統纖維連接的準確顯示能夠用于表征小腦疾病中發生的解剖學破壞以及監測對治療干預的反應。為神經和精神疾病的病理生理學帶來新的認識。

DSI除了能夠顯示小腦內復雜的纖維通路，還能夠確定丘腦前額束的纖維束細節。丘腦前額束(thalamic-prefrontal peduncle，TPP)連接丘腦和額前葉，其準確結構和功能仍然存在不確定性。為了研究TPP的連通性和分段模式，Sun等[19]采用了DSI進行主題分析和基于模板分析，研究結果證實了TPP在人腦中從內側到外側逐層將丘腦與同側前額葉BAs 11、47、10、46、45、9、8層連接起來，同時提供了丘腦-前額葉束結構的更多細節。能夠更好理解TPP在人腦中的功能作用，并有助于將來的研究。

顳頂枕區(Temporo-parieto-occipital，TPO)交界處在人類高級神經系統活動中是一個特殊的結構。多數起始于或終止于此處的遠程纖維都已經被近年來的研究充分證實，但關于短TPO纖維通路介導本地連通性卻知之甚少。Wu等[20]對TPO進行了DSI分析，以可視化人腦中的短TPO纖維連接，確定了顳頂枕區的三條纖維束，分別為上縱束的后端(superior longitudinal fasciculus，SLF-V)，垂直枕束(vertical occipital fasciculus，VOF)及一種新穎的顳頂(temporo-parietal，TP)連接。并將纖維剝離技術與DSI技術相結合，首次證實了VOF的纖維軌跡與連通性，并在一個解剖半球上顯示了SLF-V與皮質和相鄰纖維束的空間關系。通過對TPO交界處纖維連接提供更準確更詳細的描述，有助于對其在人腦中的功能作用形成新的認識。

旗魚發現飛魚群后，便迅速分開，在飛魚群四周形成一個半圓形的包圍圈。隨著一條旗魚的橫沖直撞，飛魚紛紛四散潰逃。一條飛魚正好處在旗魚的正前方，眼看它就要成為旗魚的腹中美味了。就在這時，只見這條飛魚往前上方一躍，整個身體便離開水面凌空“飛”了起來。

顳葉癲癇常在大腦半球中傳播，電生理學證實的傳播軌跡不清晰，同時DTI角分辨率有限，無法充分評估皮質區域。Wei等[21]通過使用DSI對受試者來觀察時相癲癇傳播的潛在途徑，發現雙側顳極通過前聯合連接，根據連接形式將胼胝體壓部分為三個亞區域(CS1，CS2，CS3)。CS1主要位于胼胝體壓部三分之一的頭側和背側，它與雙側頂葉相連。CS2主要位于壓部正中1/3處，纖維穿過側腦室側壁連接到枕顳溝外側。CS3位于壓部尾側的1/3，其纖維與海馬連合構成側腦室的內側壁分布于枕顳溝內側。通過準確的描述雙側顳區的連接軌跡，有助于了解和治療顳葉癲癇在半球間的傳播。

DSI對顱內神經纖維解剖結構的顯示越來越精確，在顱外也能夠顯示舌肌纖維的走行。Gaige等[22]運用DSI及多光子顯微鏡技術解析了小鼠舌肌復雜的纖維排列組成。隨著技術的發展，Elsaid等[23]首次在已經死后36 h的73歲女性尸體上進行了舌頭的DSI成像，并成功地描繪了人舌的復雜纖維，能夠鑒別出膝舌肌(genioglossus，GG)，莖舌肌(styloglossus，SG)，垂直肌(vertical，V)和橫肌(transverse，T)，證明了DSI具有識別人舌內纖維交叉的能力，理解舌頭肌肉的纖維交叉和纖維分支對于理解舌頭不同部位的不同生理功能至關重要。

實現腦內纖維束的解剖結構的描述，對人類認知功能及中樞神經系統疾病發展的有很大幫助。DSI不僅是一種無創的檢查，減少手術切口帶來的危害，更能通過精確顯示腦內復雜的纖維結構，加強對神經系統病理生理機制的研究與診斷。

2.2 DSI在中樞神經系統常見的應用

DSI能夠通過提供詳盡的中樞神經系統的纖維軌跡確定腫瘤位置，Yoshino等[24]對5例神經健康成人和3例腦瘤患者進行DSI成像，能夠將健康受試者的多數腦神經腦池部分的纖維軌跡進行描述，并且能夠將面神經與前庭蝸神經復合體區分開，在腫瘤患者顱內能清晰顯示因腦腫瘤而移位的神經纖維，繼而明確腫瘤在顱內位置，有助于在外科手術計劃中確定顱神經在腫瘤中的定位。

注意缺陷多動癥(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是學齡兒童期最常見的神經發育障礙性疾病，引起社會極大的重視。隨著對該病的研究，大腦功能和結構的改變已經被認為是引起注意力缺乏多動障礙問題的根本原因[25]。多動癥患者腦白質完整性改變普遍存在，近年來許多專家也強調了多動癥青少年的其他纖維束的改變[26-27]。但這些纖維束與執行功能的關系仍不確定。Chiang等[28]對ADHD青年與正常青年各45名進行評估，通過DSI重建多條纖維束，并計算其廣義分數各向異性(generalized fractional anisotropy，GFA)，發現ADHD組左側額葉紋狀體束[frontostriatal (FS) tracts]，左側上縱束(superior longitudinal fasciculus，SLF)，左側弓形束(arcuate fasciculus，AF)和右側扣帶束(cingulum bundle，CB)的GFA值較低，并且與其有關的組織能力，持續注意力，認知抑制和視覺空間規劃方面的表現較正常組差。在正常青年中，大多數執行功能與額葉紋狀體束和扣帶束的微結構完整性相關，而在ADHD青年中，執行功能與額葉紋狀體束，上縱束和弓形束有關。并且Chiang等[29]進一步利用DSI對患有ADHD兒童患者的家族進行調查研究發現，ADHD存在潛在的家族遺傳風險。

阿爾茨海默癥是一種神經系統退行性變，其典型癥狀為記憶障礙，視覺障礙，執行功能障礙等，而扣帶束(cingulum bundle，CB)是一個復雜的網絡結構，它是連接執行控制和默認模式網絡的主要關聯纖維之一，而默認模式網絡是控制執行功能，記憶和其他認知功能的主要神經機制。故有學者研究早期阿爾茨海默癥(early Alzheimer’s disease，EAD)與扣帶束的關系，Lin等[30]對9例EAD患者和15例健康對照(healthy controls，HC)進行評估，使用DSI顯像顯示EAD患者左側CB明顯優先變性，與HC相比，EAD患者在與邏輯記憶和視覺再現的性能呈正相關的左CB后端GFA值下降，與視覺識別功能呈正相關的雙側CB下段GFA值下降。特定位置的變性與執行和記憶功能有關，其結論得出后端與執行能力和記憶力下降有關，而下段與AD早期階段的記憶力有關，并且CB的完整性在EAD患者中受到傷害。

精神分裂癥(Schizophrenia)是一種具有高度異質性和遺傳性的精神疾病，其特點在于殘疾癥狀和認知缺陷。該疾病與許多候選基因有關，并且影響大腦區域之間功能整合的能力，但是其基因型與表型之間的關系仍然不清楚。對精神分裂癥患者進行腦白質束纖維結構完整性的特征標記有助于將異質表型分離成不同的亞型，并且為疾病遺傳基礎研究提供便利[32-33]。Wu等[34]針對精神分裂癥患者，未受影響的兄弟姐妹和健康對照者各34例進行了DSI掃描，計算廣義分數各向異性(反映各纖維軌跡完整性的指標)，并在三組之間進行比較。其結論發現從對照組到兄弟姐妹組再到患者，纖維結構呈現線性，逐步順序排列的顯著差異性。其中包括右弓形束，雙側穹窿，雙側聽束，左側視束，胼胝體膝，胼胝體至雙背外側前額皮質，雙側顳極，雙側海馬。同時，患者于兄弟姐妹組的右弓形束GFA至均明顯低于對照組。此外，右弓形束的GFA值表現出陽性癥狀評分的趨勢，可以作為精神分裂癥患者的候選性狀標記，對于建立遺傳責任和特定臨床表型之間的聯系存在潛在價值。有關精神分裂癥的研究不僅在纖維標記上有所突破，也有研究表明其主要機制在于核心腦區的結構改變和拓撲分散，Griffa等[35]利用DSI技術發現精神分裂患者核心腦區的纖維連接通過一種最短路徑的重新布局形成一個更加分散的網絡。

聽覺言語幻覺障礙(auditory verbal hallucinations，AVHs)目前是精神病一種主要診斷標志，盡管在精神病癥中語言結構中結構和功能的改變已經得到了廣泛研究[36]但其纖維網絡與功能側化降低程度的關系的結構組成部分尚未確定，Wu等[37]提出利用DSI重建背側和腹側通路，結果表明，AVH患者雙側腹側和右背側結構完整性降低，并且背側通路的功能側化降低，右背側通路的微結構完整性與背側通路的功能側化之間存在正相關。此外，背側通路的功能側化和右背側通路的微結構完整性均與幻覺癥狀維度的分數負相關，這些改變可能加重言語性幻聽癥狀。

弱視在成人中患病率為2.9%～3.2%[38]，是導致無法糾正的視力障礙的常見原因。弱視會降低矯正視力的機會，弱視者早期視覺異常可能會影響視聽和試聽整合的初始階段，并觸發長期的跨模態可塑性改變，除此之外，弱視還會影響運動功能。Tsai等[39]利用DSI能夠準確描繪出復雜局部環境中的主要神經纖維來顯示與弱視有關的神經纖維。結論認為弱視患者的9個白質區的11個部分的GFA值明顯低于健康對照組，其中包括左弓形束，左額斜束，聯合纖維的左穹窿和左下額枕神經束；聽神經的左丘腦輻射和投射纖維雙側視神經輻射；胼胝體纖維的膝和顳中回。弱視組的雙側鉤束GFA值明顯高于對照組。因此，異常的早期視覺體驗可能會誘發大腦白質的結構改變，可能與各種缺陷有關，例如視覺處理，視聽整合和手眼協調能力。DSI是一種潛在的工具，可用于評估弱視患者的微結構完整性并闡明疾病癥狀的潛在神經機制，能夠解釋弱視的病理生理變化，同時也為早期診斷和及時治療提供了有力的時機。

3 DSI成像的不足與展望

由于DSI采集數據十分巨大，需要的采集時間過長，目前臨床常用半球殼采樣數據，在3.0 T MRI中仍需16 min左右，這對耐受性較低的患者來說具有一定的危險性。并且過長的梯度場持續時間和彌散時間會導致回波時間延長，信噪比下降，影響圖像質量。不僅如此，DSI同時也要求高磁場強度，但過高的場強對人體是否有影響仍是未知的。并且高場強也需要性能極高的硬件設備來支持，這對目前技術來說也是一個挑戰。其次DSI成像技術要求高b值掃描，但b值過高使能夠采集到的彌散信號降低，導致圖像信噪比過低。目前DSI技術的研究并沒有關注PDF的徑向信息，僅僅基于PDF的方向部分ODF。同時，DSI大都使用單一定量指標GFA作為臨床研究，這對疾病的檢側是不全面的。

隨著現在技術的發展出現多種方式來優化掃描時間。例如Q空間對稱半球采集，壓縮感知技術欠采樣，Tobisch等[40]通過壓縮傳感理論(compressed sensing，CS)加速DSI掃描時間，并且同時能夠保證可以實現高分辨率的體素內部微結構。趙智勇等[41]提出優異的后處理方法能夠提高ODF的角分辨率，利用LASSO (least absoluate shrinkage and selection operator)對fODF進行評估，結果顯示即使在信噪比很低的情況下，得到的fODF揭示交叉纖維束的能力很強，并且方向數的減少也大幅度縮短掃描時間。

DSI具有能夠揭示多方向纖維束的優勢，因此能夠彌補DTI無法顯示交叉纖維的缺陷，從而將大腦細微復雜的纖維結構更詳盡地呈現出來。是一種具有較高敏感性和特異性的影像技術。盡管DSI在實際應用上還有一些問題，但隨著數據采集方法的優化、高場強設備的發展以及后處理技術的不斷完善，DSI在臨床應用上具有潛在的巨大價值，將會成為臨床上疾病診斷的一種十分有效的方法。相信在科技的迅速發展下，掃描時間進一步的縮短，多種定量指標的應用以及信噪比的提高都將逐一實現，為DSI的臨床推廣提供了可能性，也為DSI的深入研究提供更多臨床病例。DSI將不僅應用于中樞神經系統的診斷、分類方面，還將對中樞神經系統疾病的治療前后療效評價以及預后進展發揮積極作用。同時DSI還將會在更多領域展開應用，發揮更大的作用。相信DSI勢必取代DKI成為彌散磁共振成像的主流技術。

利益沖突：無。