肺結核并發噬血細胞綜合征一例

葉慧 楊守峰 陳賢豪 黃默荷 蘇菲菲

作者單位：325000 溫州市中心醫院感染科

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是一組由原發或繼發因素導致免疫系統異常激活而引發的多器官過度炎性反應的臨床綜合征，組織學特征為組織細胞/巨噬細胞過度增生和活化。常見癥狀主要為持續高熱、全血細胞減少、肝脾進行性腫大、明顯出血及貧血、感染，以及一些鐵蛋白升高，肝功能異常等[1]。病情進展兇險，病死率非常高[2-3]。其中，EB病毒是其最常見的繼發病因，而繼發于結核病的報道較為少見。

病例報告

患者，男，34歲。因“反復咳嗽、咳痰11個月余，加重伴發熱1周”于2015年12月27日收治于溫州市中心醫院感染科。患者既往體健，否認家族史、傳染病史、結核病密切接觸史。患者11個月前出現反復咳嗽咳痰，未予診治。1周前咳嗽咳痰癥狀加重，伴發熱，體溫波動于39.0 ℃左右，無畏寒寒戰，于4 d前至住所附近醫院就診。胸部CT示：兩肺多發斑片及結節狀病灶伴空洞形成。血白細胞(WBC)：14.56×109/L(正常值：3.5×109/L～9.5×109/L)，血紅蛋白(Hb)：95 g/L(正常值：115～150 g/L)，血小板(PLT)：99×109/L(正常值：125×109/L～350×109/L)。初步診斷為肺部感染，給予靜脈滴注頭孢他啶注射液(2.0 g/次，2次/d)抗感染治療后自覺無好轉，遂就診于我院。

入院時檢查：體溫36.7 ℃，脈搏120次/min，呼吸頻率20次/min，血壓137/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者神志清，精神可，輕度貧血貌，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。患者生命體征平穩，未予急診送檢實驗室檢查，結合入院前各項檢查初步診斷為肺部感染，原因待查。暫給予哌拉西林他唑巴坦注射液(4.5 g/次，4次/d)經驗性抗感染治療。

入院第2日，患者突發雙側鼻腔活動性出血，總量約400 ml，血壓91/61 mm Hg，急查血常規，結果為：WBC 7.3×109/L；Hb 60 g/L；PLT 6×109/L；凝血功能正常。給予輸血、止血、補液等對癥處理，并聯合左氧氟沙星(0.5 g，1次/d，靜脈滴注)加強抗感染治療。患者當日鼻腔出血減少，血壓恢復正常。

入院第3日復查，PLT：1×109/L；Hb：68 g/L；血紅細胞沉降率(ESR)：111 mm/1 h(男性正常值：0～15 mm/1 h)；C-反應蛋白(CRP)：57.7 mg/L(正常值：<10 mg/L)；降鈣素原(PCT)、肝腎功能、半乳甘露聚糖(GM試驗)、腫瘤相關檢查[包括癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原153(CA153)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、鱗狀細胞癌抗原(SCC)]均未見異常；風濕免疫系列及EB病毒DNA檢測均陰性；鐵蛋白>1500.0 μg/L(正常值：11.0～306.8 μg/L)，PLT抗體IgG(CD41)陰性。頭、腹部CT掃描未見腫瘤占位征象。腹部B超檢查顯示脾腫大。骨髓細胞形態學檢測：可見吞噬細胞，偶見吞噬現象，部分細胞可見中毒性改變。胸部CT掃描顯示：兩肺多發斑片及結節狀影，伴空洞形成，可疑肺結核表現。痰細菌、真菌培養均為陰性；抗酸桿菌痰涂片鏡檢陽性，痰利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(GeneXpert MTB/RIF)檢出結核分枝桿菌復合群，利福平敏感。診斷為繼發性涂陽肺結核(初治)、繼發性噬血細胞綜合征。因患者PLT重度減少，治療方案剔除可導致PLT減少性紫癜的利福平[4]，采用靜脈滴注異煙肼(0.3 g，1次/d)+阿米卡星(0.4 g，1次/d)+左氧氟沙星(0.5 g，1次/d)，及口服乙胺丁醇片(0.75 g，1次/d)和吡嗪酰胺片(0.5 g，3次/d)抗結核治療，同時靜脈滴注丙種球蛋白(20 g，1次/d，5 d)+靜脈推注地塞米松(10 mg，1次/d，12 d后逐漸減量)抑制免疫炎癥反應。

圖1～4 患者，男，34歲。肺結核并發噬血細胞綜合征。圖1為入院第3天胸部CT檢查，可見兩肺多發斑片、結節狀影,伴空洞形成；圖2為入院2周后(2016-01-14)胸部CT檢查，可見兩肺多發斑片、結節狀影較前次吸收減少，空洞無明顯改善；圖3為入院1個月后(2016-01-29)胸部CT復查，可見兩肺斑片、結節狀影較上次檢查進一步吸收，空洞壁變薄；圖4為出院前(2016-02-16)胸部CT復查，可見兩肺少許斑片及結節狀影進一步吸收，空洞較前縮小

治療期間患者臨床癥狀逐步緩解，2周后病情穩定，出血停止，治療有效。PLT復查升至43×109/L；胸部CT顯示：兩肺多發斑片、結節狀影較前明顯吸收好轉，但空洞無明顯改善；支氣管鏡檢查顯示：所見范圍內右上葉炎性病變；支氣管肺泡灌洗液(BALF)抗酸桿菌涂片鏡檢“++”，細菌培養陰性。支持原診斷，繼續抗結核和噬血細胞綜合征治療。治療3周后PLT復查升至112×109/L，停用地塞米松，改用甲潑尼龍片(8 mg/次，3次/d，每周減1片)治療。1個月后痰液結核分枝桿菌BECTEC MGIT 960液體培養及藥物敏感性試驗結果顯示：結核分枝桿菌陽性，對異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇均敏感，繼續行抗結核藥品治療。

治療2個月后患者病情改善出院，出院后繼續行抗結核藥品治療，甲潑尼龍片逐漸減量至停用，期間多次進行胸部CT復查，顯示兩肺多發斑片、結節狀影進一步吸收(圖1～4)，PLT檢測結果正常穩定。

討 論

結核感染常可引起血液系統的改變，如貧血、血細胞減少、骨髓纖維化等[1]。本例患者持續發熱1周以上，急性大量出血，達400 ml，伴有脾大、PLT減少，鐵蛋白明顯升高，尚未使用利福平治療，凝血功能正常，PLT抗體IgG(CD41)陰性，骨髓涂片可見吞噬細胞，但無急性白血病或淋巴瘤等血液惡性疾病證據，符合噬血細胞綜合征的診斷標準[4]，診斷明確。

結核病并發噬血細胞綜合征，目前發病機制尚未明確。有文獻報道，當大量結核分枝桿菌進入體內，活化單核-巨噬細胞在吞噬結核分枝桿菌的過程中釋放大量炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10、IL-18 等，形成高細胞因子血癥，是造成各種病理性損傷和產生各種臨床癥狀的主要原因[2-3,5-6]。此外，Chen等[3]研究認為，結核感染誘發的輔助型T細胞1(Th1細胞)介導的免疫反應可能也是發生該病的病因之一。

噬血細胞綜合征病情發展迅速，一經明確診斷，應快速及時進行病原學診斷及控制原發感染灶[7-8]。本例患者在其后的結核病相關檢查中，如痰涂片、GeneXpert MTB/RIF、纖維支氣管鏡檢查，及時早期地明確了該例患者為初治肺結核及耐藥情況的診斷。故考慮本例患者發生噬血細胞綜合征與結核感染有關，原因如下：(1)患者病程較長，在外院抗感染治療4 d后出現明顯噬血細胞綜合征的表現，雖然需警惕藥物繼發性噬血細胞綜合征的可能，但目前尚未發現頭孢他啶導致噬血細胞綜合征的相關報道，且用藥時間較短，與病情發展不符，應進一步研究病情急速進展的原因；(2)患者近1周持續高熱、胸部CT示結核空洞等情況，說明患者結核感染病情較嚴重；且在外院行血常規檢查時，已出現PLT、Hb降低，但因降幅不大，未引起臨床醫師的重視，導致誤診、誤治，可能加重患者病情進展；(3)患者在我院積極完善了相關檢查，基本排除了惡性疾病(白血病、淋巴瘤、其他實體腫瘤)、風濕免疫系統疾病、EB病毒及其他感染所致噬血細胞綜合征的可能；(4)患者病程中出現活動性鼻黏膜出血，PLT曾低至1×109/L，病情危重，在及時調整抗細菌感染方案為抗結核方案治療的基礎上，積極采用丙種球蛋白聯合糖皮質激素沖擊治療，病情迅速好轉，進一步支持了上述診斷的正確性。故對于肺結核患者出現PLT進行性下降、脾腫大、鐵蛋白升高等病情變化時，需警惕繼發噬血細胞綜合征的可能，盡早行骨髓穿刺等檢查以明確診斷，并及時給予有效的抗結核藥品治療，能夠降低病死率、改善患者預后。

針對近年來國內外對結核病并發噬血細胞綜合征的少量報道[3,5，9-10]，認為該病若未能及時治療，臨床預后差，病死率極高[3,10]；若該病和原發病因診斷及時，治療并不困難，在積極抗結核聯合糖皮質激素抗炎治療、有效控制原發病因感染后，血液系統的改變可快速恢復正常，可及時控制病情。