磁共振成像與肝癌臨床病理特征關系的研究進展

邢金子，宋揚，龍鈺函

大連市中心醫院放射科，遼寧 大連1160110

肝癌是主要的消化系統惡性腫瘤之一，分為肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝細胞與膽內管細胞混合性肝癌（combined hepa‐tocellula cholangiocarcinoma，cHCC-CC）。全國腫瘤登記中心的數據顯示，全國肝癌新發病例數約為37.0 萬例，病死例數約為32.6 萬例，肝癌發病率位居中國居民惡性腫瘤發病率第三位，病死率居第二位[1-2]。肝癌起病隱匿，早期診斷率低，臨床確診時已處于中晚期，臨床治療效果較差。因此，及時采取有效手段確診肝癌并選擇有效的治療方案對提高患者的5 年生存率、降低復發率有積極意義。影像學是肝癌的主要診斷方法，包括彩色多普勒超聲、CT、MRI 等。臨床多采用MRI 評估HCC 的形態學特點及腫瘤血管的結構和功能，間接推斷其生物學行為并進行預后評估，從而為患者制定合理、最有價值的治療方案提供參考依據。

1 MRI 在肝癌臨床中應用概述

MRI 檢查具有無輻射、無創、多方位和多參數成像，軟組織結構顯示清晰，可以定量分析的特點，可以充分顯現病變組織的病理特征，并結合病理學結果來分析圖像特點[3]。隨著醫學影像學診斷技術的進步，新型MRI 功能成像技術逐漸應用于臨床，如彌散加權成像（diffusion weighted imag‐ing，DWI）、灌注加權成像（perfusion weighted imag‐ing，PWI）和肝細胞特異性造影劑增強成像，均可使血流灌注圖像更加清晰、強化局部病變組織與周圍正常組織間的對比度，不僅可以提供非常清晰的解剖信息，還可從分子水平、細胞功能等多個方面提供更為豐富的診斷信息，為臨床診斷提供非常重要的代謝功能圖像，輔助臨床醫師初步判斷腫瘤的位置、大小、性質及與周圍組織的關系等。此外，MRI 還可進一步避免早期成像速度慢的缺點，降低誤診漏診率，具有以下兩方面優勢：①與CT 相比，MRI 檢查陽性檢出率及診斷效能更高，CT診斷肝癌的靈敏度、特異度、準確度和陽性預測值分別為88.89%、57.14%、76.71%和76.92%，而MRI診斷肝癌的靈敏度、特異度、準確度及陽性預測值分別高達96.08%、86.36%、93.15%和94.23%[4]。②MRI 可提高小肝癌的診斷效能，高場MRI 可作為目前小肝癌及微小肝癌最好的檢查方法，DWI或T2 加權成像（T2-weighted image，T2WI）至少一個序列顯示高信號，動態增強呈快進快出或快進慢出的特點；釓塞酸二鈉MRI 增強和CT 增強掃描對≤2 cm 病灶的陽性檢出率分別為93%和73%[5-6]。

2 MRI 與病理特征的相關性

2.1 腫瘤大小

準確測量腫瘤大小對肝癌的治療有重要意義，在評估手術切除范圍、精確勾畫腫瘤靶區中發揮重要作用。動態肝臟MRI 診斷2 cm 以上HCC 的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度分別為84.6%、81.8%、88.5%、76.3%和83.6%。動態肝臟MRI 診斷1～2 cm HCC 的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度分別為81.4%、60.0%、85.4%、52.9%和75.9%[7]。與全序列MRI 相比，T2WI、DWI 和雙梯度回波序列（dualgradient echo，Dual-GRE）聯合診斷單個病灶的靈敏度、特異度和準確度分別為88.2%、90.4%和89.4%。采用相同的序列組合診斷肝惡性病灶的靈敏度、特異度和準確度分別為86.8%、97.3%和92.1%。在＜1 cm 的結節中，添加肝膽期（hepatobi‐liary imaging，HBP）成像可將靈敏度提高13%，且不會影響特異度或準確度[8]。

Ni 等[9]回顧性分析經病理證實的180 例ICC 和215 例HCC 患者的臨床資料，比較小腫瘤（≤3 cm）和大腫瘤（＞3 cm）的所有MRI 特征，多元邏輯回歸分析結果顯示，邊緣動脈期超增強、膽道擴張和糖類抗原19-9 是大肝內腫塊型膽管細胞癌（intra‐hepatic massforming type cholangiocarcinoma，IMCC）的重要預測指標；而HCC 大腫瘤中更常見的預測指標是洗脫效應、囊樣異常信號影、大量脂肪、慢性肝病和甲胎蛋白；邊緣動脈期超增強、囊樣異常信號影、DWI 的靶標出現、甲胎蛋白和性別是ICC 和HCC 小腫瘤的獨立預測指標。有價值的MRI 特征和臨床因素因腫瘤大小而異，可用于IMCC 和HCC 的鑒別診斷，對于IMCC 和HCC 中的大腫瘤的鑒別診斷的MRI 功能與肝臟影像報告和數據管理系統（liver imaging reporting and data sys‐tem，LI-RADS）推薦的功能一致；但對于IMCC 和HCC 的小腫瘤，只有動脈期的邊緣增強和DWI 的靶標外觀才是可靠的預測指標。

2.2 組織學分級

HCC 是由一系列不同分化階段肝實質細胞發生惡性轉化后的亞型組成，形成過程中經歷再生結節、發育不良結節、早期肝細胞肝癌及典型肝癌過程。隨著病灶惡性程度的增加，肝癌組織的細胞異型性也逐漸升高，腫瘤細胞的密集程度也逐漸升高。

Huang 等[10]分析MRI 特征（包括腫瘤大小、邊緣、包膜狀態、信號均一性、腫瘤內血管、動脈中期的腫瘤周圍增強、HBP 腫瘤周圍低血壓）與HCC 組織學分級間的相關性，單因素分析結果顯示，在肝膽期，最大腫瘤直徑、腫瘤邊緣、瘤內血管和瘤周圍血管低強度與HCC 組織學分級密切相關，囊樣異常信號影、腫瘤信號、靜脈血栓形成、動脈中期腫瘤周圍增強、表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）、T1 減少率與HCC 組織學分級無相關性；多元邏輯回歸分析結果表明，最大腫瘤直徑是高級別HCC 的獨立危險因素；肝膽期腫瘤直徑較大、更不規則的切緣、腫瘤內血管的存在及腫瘤周圍的低血壓是高級別HCC 的預測指標。

DWI-MRI 的ADC 值與組織病理學分化程度和微血管浸潤相關，低分化肝癌的ADC 值低于高分化和中分化肝癌。由于肝癌通常包含一些具有不同組織學等級的成分，因此，其DWI 外觀通常不均勻，因此，建議測量最小的ADC，以便檢測最差的腫瘤組織學等級。Azusa 等[11]研究顯示，高分化肝癌的ADC 值低于肝硬化，而對于肝硬化、肝硬化結節、高分化肝癌，ADC 值降低是重要的預測指標。DWI和ADC 值的定量測量可用于肝臟良惡性腫瘤及血管瘤的鑒別診斷，ADC 值為1.800×10-3mm2/s，診斷血管瘤與肝惡性病灶的靈敏度、特異度分別為97.4%、90.9%；ADC 值為1.858×10-3mm2/s，診斷血管瘤與正常肝臟良惡性腫瘤的靈敏度、特異度分別為97.4%、95.7%；ADC 值為1.800×10-3mm2/s，診斷肝臟良性與惡性病灶的靈敏度、特異度分別為96.1%、90.0%。DWI 中ADC 值的測量不需要造影劑，用于腎衰竭患者較安全[12]。

Riccardo 等[13]回顧分析接受DWI 和延遲期成像序列肝臟MRI 檢查患者的臨床資料，包括43 例HCC 患者、13 例高級別發育不良結節（high-grade dysplastic nodules，HGDN）患者和11 例低級發育不良結節（low-grade dysplastic nodules，LGDN）患者，結果顯示，HCC 與發育不良結節患者、HCC+HGDN 與LGDN 患者的DWI 高強度、延遲成像（de‐layed phase imaging，DPI）低強度及平均病灶-肝臟比率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），結合DWI 高強度和DPI 低強度時，診斷HCC+HGDN 的靈敏度、特異度和準確度分別為96.8%、100%、97.4%，區分HCC+HGDN 與LGDN 的靈敏度、特異度和準確度分別為90.9%、81.0%、83.6%，肝比率＜0.95。日本國家癌癥中心醫院通過基于EOB-MRI數據的三維體積分析系統，模擬肝臟解剖結構，結果顯示，肝脾對比增強率（liver-spleen contrast-en‐hanced ratio，LSR）與Child-Pugh 分級、白蛋白-膽紅素評分、肝纖維化、肝脂肪變性等相關，這種成像方式可以作為評估肝功能的可靠方法[14]。

Ogura 等[15]采用“T2-光澤比”定性評估肝腫瘤的分化程度，在快速自旋回波（fast spin-echo，FSE）、半傅里葉采集單次激發快速自旋回波序列（half-fourier acquisition single-shot turbo spin-echo，HASTE）和真穩態進動快速成像（true fast imaging with steady state procession,true-FISP）的3 個序列中比較T2-光澤比率的變化，結果顯示，肝囊腫從HASTE 減去FSE 的T2-光澤比明顯高于其他腫塊，從True-FISP 中減去HASTE 的T2 光澤比小于0，血管瘤從true-FISP 的T2 光澤比中減去HASTE 的T2光澤比明顯低于囊腫和轉移灶，但與肝細胞癌無顯著差異。

2.3 腫瘤血管浸潤

微血管浸潤作為腫瘤侵襲性的指標，與肝癌術后腫瘤術后復發風險增高及遠期生存率降低密切相關，因對肝癌患者預后的良好預測效果而受到廣泛的重視。目前，MRI 已使術前診斷微血管浸潤成為可能，通過對MRI 腫瘤影像學特征（包括結節大小、邊緣、數目、血管浸潤和生長方式）的評估，可在術前預測腫瘤微血管浸潤和患者預后[16]。

Witijes 等[17]發現，87 例HCC 患者的104 個病灶中，55 個（53%）病灶存在微血管浸潤，其中15 個病灶（14%）高分化、50 個病灶（48%）中分化、34 個病灶（33%）低分化，5 個病灶（5%）在術前接受治療，28 例患者（37 個病灶）HCC 復發，復發患者的微血管浸潤明顯多于中低分化患者；HCC 為中、低分化或存在微血管浸潤時，MRI 常常顯示沖洗，分化程度和微血管浸潤與動態對比增強MRI 證實的洗脫現象明顯相關。Liu 等[18]通過動態對比增強（dy‐namic contrast enhancement，DCE）-MRI 和DWI 檢測早期血管反應和晚期腫瘤內壞死，評估血管破壞劑——康普瑞汀磷酸二鈉的治療效果，多參數MRI 顯示，康普瑞汀磷酸二鈉誘導的壞死與HCC分化和腫瘤血管生成呈負相關，MRI 作為實時成像生物標志物可能有助于診斷腫瘤血管和評估血管的分化程度，并進一步預測康普瑞汀磷酸二鈉的治療結果。

MRI 與高碳酸血癥和高氧血癥相結合的血流動力學響應成像（hemodynamic response imaging，HRI）監測肝臟病理過程中血管變化，與對比劑增強MRI（contrast enhanced-MRI，CE-MRI）相比，HRI可顯示出對較小結直腸肝轉移（colorectal liver me‐tastasis，CRLM）（1～2 mm）檢測的高靈敏度（82%vs38%），顯示出CRLM 進展期間脈管系統的改變，促進了原發性肝腫瘤的表征，與病理分化有很好的相關性，可作為發展和抗血管生成治療過程中發生的血液動力學變化的成像工具[19]。

2.4 肝癌的鑒別診斷

Liu 等[20]比較肝臟原發性透明細胞癌（primary clear cell carcinoma of the liver，PCCCL）和普通型肝細胞癌（common hepatocellular carcinoma，CHCC）的MRI 征象，肝硬化患者容易發生PCCCL 和CHCC，其腫瘤平均直徑分別為（7.28±4.25）cm 和（6.96±3.98）cm，與CHCC 患者相比，PCCCL 患者更容易形成假包膜。PCCCL 患者出現腫瘤破裂、典型HCC 增強模式和門靜脈腫瘤血栓的比例分別為15.0%、72.2%和20.0%，而CHCC 患者的比例分別為3.1%、83.6%和17.3%。

IMC 是第二大最常見的原發性肝腫瘤。Kim等[21]分析IMCC 和HCC 的增強MRI 成像特征，包括T1 和T2 加權成像、彌散加權圖像、動態研究和HBP 期圖像，結果顯示，HCC 上的T2 信號強度不均一且有一個低點邊緣，靜脈期或延遲期快速洗脫的增強模式、局灶性T1 高信號強度灶，結合以上4 個成像特征中的任何3 個診斷IMCC 的靈敏度和特異度分別為94%和86%，HBP 期圖像、形態學特征及嚴格應用洗脫模式有助于更準確地區分IMCC 與HCC。Jerjir 等[22]單因素分析結果顯示，以下指標有利于診斷IMC 而非孤立性血管新生肝轉移：小葉形、異質性T2WI 信號強度、包膜回縮、節段性膽管擴張、DWI 上的靶標和動脈期邊緣樣增強，然后在延遲期逐漸增強。與孤立性血管新生肝轉移相比，IMC 中病變周圍測量的ADC 值明顯更低。多因素分析顯示，DWI 上的靶標是IMC 最重要的預測因子。

術前診斷cHCC-CC 非常困難的，這主要是因為cHCC-CC 具有雙表型的分化的特點，不同患者兩種腫瘤成分構成比例及分化程度均可能存在差異，從而導致影像學檢查無任何典型的表現。cHCC-CC 與ICC 與動脈期周邊增強、洗脫、病灶內脂肪和出血密切相關，最常見的增強模式是外周持續性和異質性過度增強伴沖刷；ICC 最常見的增強模式是伴隨進展的外周性低增強，然后進行進展性異質性增強；cHCC-CC 增強模式似乎更類似于HCC，其動脈過度增強程度和洗脫對區分cHCC-CC 和ICC 有 重 要 意 義[23]。Horvat 等[24]研 究顯示，ICC 和cHCC-CC 中更常見的特征包括外周動脈期過度增強和進行性中樞增強，與ICC 和cHCC-CC 相比，HCC 中更常見的影像學特征包括洗脫、包膜和病灶內脂肪。

2.5 肝癌轉移

MRI 是評估肝轉移檢測和治療反應的金標準，最敏感的MRI 序列是釓塞酸二鈉后的DWI 和HBP圖像，HBP 圖像的周圍環狀增強、擴散受限和低強度是肝癌轉移的標志。但MRI 診斷＜3 mm 的肝癌轉移的靈敏度較低[25]。未增強成像、增強動態成像及結合未增強、動態和延遲HBP 成像檢測肝轉移的靈敏度約為77.8%、88.1%和95.1%，HBP 圖像顯著改善了肝癌轉移的檢測水平[26]。

3 小結與展望

肝癌的發生在組織學上是一個漸進的過程，因此，早期檢出、確診、早期干預，對提高患者的生存率具有重要意義。肝癌MRI 增強的強化方式、包膜、ADC 值與肝癌病理特征密切相關，且與腫瘤的分化程度、病理類型及轉移密切相關，全面分析肝癌的MRI 特征，對初步診斷肝臟腫瘤的良惡性、病理類型、分化程度、腫瘤大小、肝癌微血管浸潤與轉移有重要的參考價值，將肝癌的生物學特性與影像表現相結合，為臨床醫師的診療決策提供更為準確的依據。