術前心電圖預測心臟再同步化治療反應性的研究進展

承燕 張常瑩 王如興

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization the-rapy，CRT)是心力衰竭非藥物治療的一種關鍵手段。 研 究 表明， QRS 波時 限(QRS duration，QRSd)≥150 ms 合并完全性左束支傳導阻滯(complete left bundle branch block，CLBBB)的患者CRT獲益最大；其次為QRSd≥150 ms 不合并CLBBB，或QRSd ＜150 ms 合并CLBBB 的患者；再次為130 ms≤QRSd ＜150 ms 不合并CLBBB 的患者[1-3]。 CRT 可能對QRSd ＜130 ms 的患者有害[4-5]，原因可能是這部分患者的心室失同步繼發于心肌瘢痕而非單純電學因素，所以不能通過CRT 糾正[6]。 目前指南對CRT 的推薦主要基于上述循證醫學證據。 但現實是依據指南(2016 ESC 急、慢性心力衰竭診斷和治療指南或2012 ACCF/AHA/HRS 心律失常器械治療指南)處置后，Ⅰ、Ⅱa 類推薦患者的CRT 無應答率仍高達39.9%[7]。 這提示目前指南對CRT 適應證的推薦存在很大局限性，進一步尋找更為可靠的CRT 反應性預測指標非常必要。 心電圖中除了QRSd 和是否為CLBBB 形態外，還存在許多其他的信息未被識別及充分利用。 本文就新的預測CRT反應性的心電圖指標進行綜述。

1 QRSd 指數

QRSd 在時間維度體現心電傳導的延遲，提示心室的不同步，是目前研究最多的預測CRT 反應性的心電圖指標。 但是研究表明，并非術前QRSd 越寬的患者對CRT 反應性越好，兩者并不呈線性關系[3]。 甚至有部分研究未發現術前QRSd 對CRT反應性有預測價值[8-9]。 無論是否存在CLBBB，QRSd 均受傳導路徑長度(心臟大小)的影響[10]。研究提示，心臟越大，患者對CRT 的反應性越差，所以QRSd 的預測價值受到影響[11]。 心臟大小與BMI 相關聯。 一些小樣本量的研究運用BMI 或左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)對QRSd 進行校正，從而獲得QRSd指數(QRSd/BMI 或QRSd/LVEDV)，其預測價值高于QRSd[12-13]。 QRSd 指數越高的患者對CRT 反應性越好。 由于女性的BMI 和LVEDV 通常較男性小，所以QRSd 指數相對升高。 目前認為，女性從CRT 中的獲益大于男性。 由此推測，QRSd 指數相比于QRSd 可能含有性別這一影響因素。 QRSd 經BMI 或LVEDV 標準化后可以體現心肌的傳導速度，但是不能反映傳導延遲的具體位置，所以結合QRS 波的空間形態特征可能有助于更準確地預測CRT 反應性。 QRSd 指數屬于時間性指標，計算簡便，但由于目前研究樣本量較小，其實用性仍有待大樣本的研究證實。

2 空間性指標

2.1 R 波異質性和T 波異質性

導聯間R 波異質性(R-wave heterogeneity，RWH)和T 波異質性(T-wave heterogeneity，TWH)的升高與室性心律失常及致死性心律失常密切相關，可有效預測心血管死亡風險[14-15]。 Bortolotto 等[16]使用自動二階中心矩法分析了155 例CRT 患者的術前心電圖(時長10 s 的12 導聯心電圖)，發現非CLBBB 患者中超反應組的術前RWH 和TWH 水平顯著低于非超反應組；該研究并未探討其原因，較高的RWH 和TWH 是否因為心律失常影響CRT 的反應性值得進一步探索。 該研究還發現CRT 術后患者的RWH 和TWH 均有下降，尤其是超反應患者。非CLBBB 患者(尤其當130 ms≤QRSd ＜150 ms)是否獲益于CRT 目前仍存在爭議。 利用RWH 和TWH 或許能夠對這部分患者作進一步分層。CLBBB 患者的情況有所不同。 Huang 等[17]分析了189 例術前均為CLBBB 的CRT 患者的心電圖，發現T 波離散度大的患者對CRT 反應性好，但其原因仍不明確。 RWH 和TWH 對CRT 反應性的預測價值仍有待進一步研究。

2.2 碎裂QRS 波

碎裂QRS 波(fragmented QRS complex， fQRS)是指由心肌纖維化所致的傳導延遲或不連續在心電圖上表現出QRS 波呈3 相波或多相波，有頓挫或切跡。 fQRS 常見于心肌梗死和缺血性心肌病，兩者均是CRT 無反應的預測因子。 Pranata 等[18]分析了4 項前瞻性研究、3 項橫斷面研究和1 項回顧性研究，共納入了864 例CRT 患者；薈萃分析結果顯示，fRQS 波可提示心室內不同步，是CRT 無反應的獨立預測因子。 一項小樣本量的研究顯示，從Q 波到QRS 碎裂開始的時間間隔越短，CRT 反應性越差[19]。 在ROC 曲線分析中，用于預測CRT 反應性從Q 波到QRS 碎裂開始的時間間隔最佳截止值為32.5 ms，敏感度和特異度分別為83.3%和85.7%。CRT 可使心室重構，術后fQRS 的減少意味著心室同步性得到改善，也是CRT 反應性的預測因子[20]。fQRS 可提供心臟基質信息，這點顯然有別于單純的CLBBB，其預測CRT 反應性的價值須引起重視。

3 綜合性指標

3.1 QRS 面積

QRS 面積是心電圖的一項綜合性指標，涵蓋了QRSd 及QRS 波形態，可在一定程度上反映心臟基質信息。 CRT 植入前矢量心電圖QRS 面積可以識別延遲的左室側壁激活、預測CRT 患者心室重構以及CRT 的反應性，且優于QRSd 和簡單的CLBBB 標準[21-23]。 CRT 植入前QRS 面積無論在LBBB 還是非LBBB 患者中都能預測CRT 后的結局，與心臟移植和左心室輔助裝置植入的生存率密切相關[23-24]。植入前QRS 面積大者對CRT 反應性好。 植入后QRS 面積的減小與包括心律失常終點在內的結局相關[25]。 缺血性心肌病患者由于心肌細胞的丟失，QRS 面積相對減小，對CRT 的反應性較差。 QRS 面積有望取代QRSd 聯合CLBBB 的標準，但是仍需要大樣本的研究證實。

由于QRS 面積不能被自動化評估，需要專業人員操作，可行性不如QRSd 聯合CLBBB 標準，鑒于此，Plesinger 等[26]研發了QRS 面積計算軟件。 他們將術前12 導聯心電圖的PDF 文件進行數字化并轉換為3 導聯矢量心電圖，繼而構建平均QRS 波。QRS 面積根據x、y 和z 軸中的各個面積計算得出。

3.2 絕對QRST 積分

絕對QRST 積分(sum absolute QRST integral，SAI QRST)為QRST 曲線下絕對面積的平均算術總和，不僅包含QRS 面積，而且包含T 波面積。SMART-AV 研究對234 例患者心電圖的分析結果顯示，術前SAI QRST 與CRT 反應性獨立相關，基線SAI QRST 高的患者CRT 反應 性好[27]。 MADIT CRT 研究對961 例接受CRT 患者心電圖的分析顯示，輕度心力衰竭患者的基線SAI QRST 與室性心律失常及致死性室性心律失常風險呈負相關[28]。Jacobsson 等[29]的研究表明，CRT 患者植入前SAI QRST ＜302 mV·ms 與全因死亡率和心力衰竭住院的風險增加有關。 在非LBBB、130 ms≤QRSd ＜150 ms以及處于缺血性心肌病“灰色區域”的患者中，SAI QRST 可能成為選擇CRT 候選者的“電不同步評分”的重要測量指標。

3.3 機器學習

隨著人工智能的興起，機器學習已越來越多地應用于復雜心電圖的解讀。 目前機器對心電圖的深度學習已經應用于心律失常的分類、左室功能障礙的篩選以及高鉀血癥的判讀[30-32]。 心電圖形態學的無監督機器學習已經可以確定肥厚型心肌病的表型[33]。 機器學習也被探索應用于客觀分析患者心電圖，以預測CRT 的反應性。 Feeny 等[34]利用無監督機器學習分析了946 例CRT 患者術前12 導聯心電圖，通過主成分分析(principal component analysis，PCA)降維獲得了12 導聯QRS 波形的二維顯示，其K 均值聚類確定了兩個患者亞組；兩組之間在死亡率、左心室輔助裝置或心臟移植的復合終點以及CRT 后超聲心動圖檢查左心室射血分數的變化程度方面的差異有統計學意義。 與主觀心電圖判讀相比，機器學習可能對患者的選擇機制更客觀。

4 聯合性指標

目前臨床工作中多采用QRSd 聯合CLBBB 作為預測CRT 反應性的心電圖指標。 由于這兩項指標聯合應用存在局限性，臨床上仍在試圖尋找預測能力更強的心電圖指標。 Feeny 等[34]通過無監督機器學習發現QRS PCA 分組有別于QRS 面積分組；通過QRS PCA 聯合QRS 面積分組，發現LBBB 患者中存在QRSd ＜150 ms 與QRSd≥150 ms 結局相似的患者組，還發現存在結局與非LBBB 患者相似的LBBB 患者組。 這提示QRS PCA 聯合QRS 面積可以更好地預測CRT 反應性。 單一的心電圖指標(即使是綜合性指標)不能涵蓋心電圖的所有信息。 不同心電圖指標之間優勢互補、聯合應用，可以更反映真實。

在MADIT-CRT 研究和COMPANION 研究中，QRSd 和CLBBB 形態都未能預測CRT 患者的全因死亡和心力衰竭住院事件。 而輸入各項臨床特征及檢查指標后，分別采用多核學習或隨機森林模型，發現無監督的機器學習可以為表型異質性心力衰竭隊列提供具有臨床意義的分類，并可能有助于優化對CRT 反應性的預測[35-36]。 SEMMELWEISCRT 評分(可在semmelweiscrtscore.com 上獲得)可以輔助預測CRT 患者的全因死亡以及篩選CRT 植入的最佳候選者。

綜上，QRSd 聯合CLBBB 預測CRT 反應性的準確率并不理想。 QRSd 指數、RWH 和TWH、fQRS、QRS 面積、SAI QRST 及心電圖的機器學習分別從時間維度、空間維度、綜合維度反映心臟的不同步性及心肌纖維化程度等特征，可有效預測CRT 反應性。 篩選新的心電圖指標進行聯合應用可能會更準確地預測CRT 反應性。 盡管這些心電圖新指標有良好的應用前景，但是現有的研究樣本量都偏小，尚需要大樣本量的研究進一步證實其實用性。機器學習正在并將為CRT 候選者的篩選提供更好的方案。