IL-11在角膜纖維化過程中的研究進展

秦蒙蒙，王麗婭,2,3,4△

（1鄭州大學人民醫院，河南 鄭州；2河南省人民醫院，河南 鄭州；3河南省立眼科醫院，河南 鄭州；4河南省眼科學與視覺科學重點實驗室，

河南 鄭州）

0 引言

角膜瘢痕是由創傷性、感染性等原因引起的角膜損傷，破壞正常的自我平衡過程，導致組織重塑，出現角膜纖維化，最終使視力下降。角膜瘢痕的特征是細胞外基質（extracellular matrix，ECM）成分的不當沉積和角膜基質細胞向肌成纖維細胞的分化[1]。白細胞介素-11（interleukin-11，IL-11）可以表達于多種細胞，如上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和平滑肌細胞等。近些年研究證實，IL-11在纖維化疾病的機制中占重要地位，如果能把IL-11的作用機制闡述清楚，或將為角膜纖維化治療提供新途徑。

1 IL-11

1.1 IL-11的概述

IL-11最初是在靈長類骨髓基質細胞系PU-34培養基中檢測到的，為IL-6家族成員之一，在造血、肝、脂肪、骨骼和神經系統中具有多種體外生物活性。IL-11由許多間充質來源的細胞產生，其中白細胞、成纖維細胞和上皮細胞是主要來源，而在正常的個體中，IL-11的循環水平幾乎檢測不到。

隨后又從人胎兒肺成纖維細胞系中克隆出IL-11，人IL-11互補DNA（cDNA）編碼一種由199個氨基酸構成的前體蛋白，其中包括一個由21個氨基酸構成的前導序列和一個19kDa的單體蛋白。前導序列在細胞釋放前被裂解，單體蛋白是一種非糖基化分泌型陽離子蛋白，呈高度堿性，等電點為11.7，富含脯氨酸（12%）、亮氨酸（23%）和其他帶正電的氨基酸殘基（14%）[2]。人類IL11基因組序列長度為7kb，經原位雜交定位于19號染色體長臂的19q13.3-q13.4區域。

1.2 IL-11的受體

IL-11受體（interleukin-11 recipient，IL-11R）是目前確定的IL-11的唯一受體，是細胞表面受體，屬于細胞因子受體家族，由兩條糖蛋白鏈構成，即IL-11受體亞基（IL-11Rα）和gp130，IL-11Rα相對分子量約為150kDa，是受體中與IL-11特異結合的部分；gp130是130kDa的非配體結合蛋白鏈，參與跨膜信號轉導。IL-11、IL-11Rα、gp130（以2∶2∶2的比例）形成了一個具有功能的高親和力的IL-11信號六聚體復合物，觸發胞內信號轉導，激活下游信號發揮各種生物活性作用[3]。

1.3 IL-11的功能與信號轉導通路

IL-11因其多效性而在多個系統中占有重要作用，主要通過JAK/STAT3、RAS/ERK、mTOR/PI3K三種途徑發揮作用。早期研究認為IL-11主要在造血過程發揮作用，促進骨髓產血小板巨核系祖細胞的成熟，但隨后的研究顯示，IL-11可以（1）通過胞內的STAT3、ERK和P13K通路，減少器官缺血/再灌注損傷和纖維化，提高癌細胞的擴散或者浸潤能力[4]；（2）充當抗炎藥物；（3）上調角質形成細胞、內皮細胞中細胞保護生存素蛋白的表達；（4）通過ERK和P13K減輕腸上皮細胞輻射誘導的損傷；（5）可抑制脂肪前體細胞中的脂肪生成，又稱脂肪形成抑制因子；（6）誘導破骨細胞形成及骨吸收，刺激組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)的釋放；（7）誘導氣道上皮下纖維化、I型和III型膠原的堆積，以及含平滑肌肌動蛋白細胞的發育，通過ERK信號通路，IL-11活化成纖維細胞，積聚膠原蛋白[5]。

2 IL-11與角膜纖維化

纖維化是一個以ECM過度沉積為特征的病理生理過程，其關鍵效應細胞是肌成纖維細胞，其特征是α-平滑肌肌動蛋白（α smooth muscle actin，α-SMA）應力纖維的出現，接著由細胞表面的粘著斑與ECM連接而重塑周圍 ECM，負責ECM的穩態[6,7]。當成纖維反應觸發，成纖維細胞活化為肌成纖維細胞，后者增加了平滑肌肌動蛋白A2和其他ECM成分的合成。

角膜瘢痕是角膜損傷后，破壞了正常的自我平衡，導致異常組織重塑，出現角膜纖維化，其特征是基質細胞向肌成纖維細胞的分化和ECM的不當沉積。當受到創傷時，損傷區域基底膜下的角膜基質細胞發生凋亡，出現無細胞區，隨后附近的基質細胞被激活而有絲分裂，遷至受損區，取代凋亡細胞，此時角膜基質細胞具有了成纖維細胞的特征。隨著創傷修復的進行，活化的成纖維細胞分泌肌動蛋白，促進細胞遷移至受損周圍，此后分化為肌成纖維細胞，分泌特征性的α-SMA，并迅速產生過量的ECM蛋白，通過ECM產生收縮，導致角膜結構改變[8]。在這復雜的修復過程中，有多種炎癥細胞和炎癥因子，如：IL-11、TGF-β、IL-1、TNF-α、MMP等，直接或間接依賴信號轉導通路，調控纖維化發生。

2.1 IL-11與角膜組織中的細胞

IL-11可影響細胞存活、遷移、增殖和分化，并響應于多種上游刺激因素而介導纖維化。Richards等人已證實犬眼的角膜上皮細胞、成纖維細胞和內皮細胞均表達IL-11和IL-11mRNA[9]。據文獻報道，巨噬細胞也表達IL-11及其受體，中性粒細胞分泌的IL-1可以誘導IL-11產生，此外，除眼淚，其他部位（房水、血液）的擴散或是角膜IL-11的又一來源。當組織損傷時，多形核白細胞、巨噬細胞等炎癥細胞被募集引起效應細胞的活化，活化的中性粒細胞及巨噬細胞會產生多種細胞因子和趨化因子，放大炎癥反應，觸發成纖維細胞增殖和募集，從而參與驅動纖維化過程。

在角膜創傷后6h內，中性粒細胞浸潤出現在傷口附近，24h左右達峰，刺激角膜成纖維細胞合成MMP-1和MMP-3；而中性粒細胞分泌的IL-1參與角膜膠原的降解，又可以誘導IL-11產生，中性粒細胞的減少也通過影響TGF-β分泌的動力學而降低肌成纖維細胞的數量和纖維化基質的分泌[10]。也有研究表明，肺組織中的成纖維細胞在中性粒細胞彈性蛋白酶及纖連蛋白的作用下，分化為肌成纖維細胞。這些結果表明，中性粒細胞不僅增加角膜成纖維細胞的膠原降解，而且促進肌成纖維細胞的生成。因此，IL-11作為IL-1刺激的產物可能在這一復雜過程作為中間介質發揮作用。

研究發現，巨噬細胞驅動傷后的初始細胞反應，是趨化因子、MMPS和其他炎癥因子的來源，如果巨噬細胞在早期耗盡，炎癥反應會大大減弱，修復和再生的效率也會降低；早期炎癥消退階段，產生大量的生長因子包括TGF-β1,促進細胞增殖,它們還產生可溶性介質，刺激局部和募集成纖維細胞分化成肌成纖維細胞，促進傷口的收縮和閉合以及ECM成分的合成。也有研究稱，巨噬細胞可表達IL-11及其受體，產生的TGF-β也可促進IL-11的來源，可以認為其既分泌IL-11，又是IL-11的效應細胞。TGF-β家族成員在角膜上皮和基質細胞均表達，在受傷的角膜中，被迅速激活并通過浸潤性炎性細胞即巨噬細胞表達[11]。這一創傷修復過程表明，巨噬細胞可能作為IL-11的效應細胞或TGF-β的效應細胞，產生下游分子，參與纖維化過程的不同階段。

2.2 IL-11與其他細胞因子

已有文獻報道，一些刺激因素，如TGF-β、IL-1和TNF-α，可以誘導HCRF分泌IL-11。IFN-γ是IL-11表達的生理抑制劑，可以抑制TNF-α和IL-1誘導的IL-11分泌。

實驗表明，TGF-β是典型的促纖維化生長因子，可由角膜上皮細胞、基質成纖維細胞以及其他細胞類型分泌，誘導角膜上皮細胞、成纖維細胞和內皮細胞表達IL-11，是角膜肌成纖維細胞產生的重要調節劑。肌成纖維細胞自身會產生TGF-β，其強大的自分泌機制可保持自身活化，利于ECM蛋白的生成與沉積。另外，TGF-β能誘導產生蛋白酶及其抑制劑來促進基質重塑。IL-11作為TGF-β的下游分子，也參與了纖維化的調控機制。

IL-1是刺激IL-11分泌的又一因子，參與調節角質細胞和角膜成纖維細胞產生膠原酶、MMP和其他酶，這些酶直接介導了肌成纖維細胞分泌的ECM的分解和再吸收。所以中性粒細胞生成的IL-1，可能是中性粒細胞刺激角膜成纖維細胞降解膠原的中介物質，但是被IL-1誘導產生的IL-11又可以增加膠原的沉積，這看似相互矛盾的結果，可能是由于角膜創傷發生的早期，中性粒細胞迅速大量出現，其產生的IL-1以及其他細胞因子導致了膠原蛋白降解，隨著基質結構被破壞，IL-11的刺激促使肌成纖維細胞募集，增多，加之肌成纖維細胞生成TGF-β，促使膠原沉積。有實驗顯示，IL-1和TGF-β以協同方式相互作用刺激IL-11的產生，并且IL-1和TNF-α的作用單獨地至少部分地由細胞因子誘導的IL-11基因轉錄的改變介導，也可能是纖維化發生的又一原因。小鼠堿損傷模型中，源自炎性細胞的內源性TNF-α抵消了角膜基質中TGF-β驅動的不利的促炎和纖維化反應[12]。TNF-α可以刺激IL-11分泌，這將可能加劇纖維化的發生。TNF-α可促進晶狀體上皮細胞增殖，IFN-γ作用于細胞增殖G0期抑制TNF-α表達，從而抑制成纖維細胞的增殖，IFN-γ也可以抑制體外平滑肌細胞、體內成纖維細胞中α-SAM合成過程中的轉錄和轉錄后的水平，抑制了成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化。因此，IFN-γ影響IL-11的分泌很可能是通過一些互聯的主要信號通路機制介導，在角膜纖維化過程發揮重要作用。

3 小結

綜上所述，IL-11促使成纖維細胞活化和膠原蛋白積聚，而減弱IL-11的生物活性或阻斷其表達可減輕各器官組織的纖維化程度。但是目前針對角膜瘢痕尚無有效的治療措施，臨床上嘗試過多種方法，如雷帕霉素、氟米龍滴眼液治療，手術治療等，但療效均不理想。IL-11的這一作用，啟示我們可用作角膜組織中的關鍵調節劑。因此，進一步闡明角膜瘢痕病理過程中IL-11的作用，有望使之成為臨床治療或預防角膜瘢痕的新方法。